综述：当前小鼠体内模型及先进体外模型在白血病研究中的评估

这篇综述系统评价了白血病研究中常用的小鼠模型（包括转基因、同源移植和异种移植）及新兴体外模型的优劣。文章指出小鼠模型虽在疾病机制研究和药物测试中发挥关键作用，但其与人类疾病的差异导致90%的临床药物试验失败，并重点探讨了3D水凝胶、类器官和器官芯片等体外技术在模拟肿瘤微环境（TME）和药物筛选中的应用前景，为减少动物实验依赖提供了新思路。

　　

白血病模型的现状与挑战

白血病源于造血干细胞和祖细胞（HSPCs）的基因突变，导致未成熟原始细胞异常增殖。尽管小鼠模型在阐明疾病机制和测试疗法方面不可或缺，但其局限性造成90%的新疗法在临床试验中失败。这种高失败率常归因于模型选择不当，以及小鼠模型难以精确复现人类疾病的复杂性。

急性淋巴细胞白血病的模型探索

急性淋巴细胞白血病（ALL）主要表现为未成熟淋巴细胞恶性增殖，可分为B细胞ALL（B-ALL）和T细胞ALL（T-ALL）。转基因小鼠模型如ETV6::RUNX1和BCR::ABL1虽能诱导疾病，但存在潜伏期长或表型不符的问题。例如，ETV6::RUNX1模型仅22%诱发ALL，且需额外突变驱动；而BCR::ABL1 p190亚型能稳定诱导B-ALL，但p210亚型多引发慢性髓系白血病（CML）。异种移植模型（如NSG小鼠）虽能较好维持原代细胞特性，但免疫缺陷限制了免疫治疗研究。

慢性白血病的模型突破

慢性淋巴细胞白血病（CLL）以CD5⁺ B细胞异常扩增为特征。转基因Εμ-TCL1小鼠可模拟疾病进程，但需12个月才出现症状。13q14缺失模型再现了人类常见的microRNA异常，而APRIL过表达模型揭示了微环境因子的作用。值得注意的是，CLL细胞在NSG小鼠中移植效率低（仅20%克隆保留），提示微环境支持不足。

急性髓系白血病的模型优化

急性髓系白血病（AML）模型面临更大挑战。KMT2A重排模型在鼠中多发展为AML而非人类常见的混合表型；FLT3-ITD突变需联合NPM1或DNMT3A突变才能诱导AML；而NRAS^G12D模型虽快速致病（28天），但易伴随髓系增生异常。人源化MITRG小鼠通过表达人M-CSF、IL-3等细胞因子，显著提升了原代细胞植入效率。

罕见白血病的建模进展

慢性粒单核细胞白血病（CMML）和幼年型粒单核细胞白血病（JMML）模型通过引入NRAS^G12D或PTPN11^E76K突变成功模拟疾病。大颗粒淋巴细胞白血病（LGLL）的IL-15过表达模型则揭示了细胞因子网络的致病作用。

支架技术革新微环境模拟

生物工程支架通过模拟骨髓生态位显著提升细胞植入率。例如，水凝胶包裹的间充质干细胞（MSCs）可使AML原代细胞植入率提升至80%；而钙磷陶瓷支架能维持白血病干细胞（LSCs）的原始表型。这类技术为研究化疗耐药提供了新平台。

体外模型的革命性发展

3D类器官和器官芯片技术正逐步取代传统模型。骨髓类器官包含内皮细胞、MSCs和HSPCs，支持多谱系分化；微流控芯片通过模拟血管-骨内膜双生态位，再现了白血病细胞的区域化分布。这些系统在测试维奈托克（Venetoclax）等靶向药时显示出与临床反应的高度一致性。

临床转化的未来路径

尽管FDA现代化法案已认可器官芯片替代部分动物试验，但白血病模型的标准化仍需推进。当前最前沿的多生态位芯片能同时模拟骨内膜（含成骨细胞）和血管周（含内皮细胞）微环境，为个性化医疗提供可能——例如通过患者来源类器官预测药物敏感性，这将大幅降低临床前研究的成本与时间。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）