肥胖人群空腹诱导的免疫代谢反应受损：β-羟基丁酸生成减少与T细胞适应性降低的机制研究

本研究揭示了肥胖人群在48小时空腹状态下免疫代谢反应的独特缺陷。为解决肥胖相关免疫功能障碍的代谢机制问题，加拿大不列颠哥伦比亚大学团队通过对照实验发现：肥胖个体空腹诱导的酮体生成（BHB）显著减弱，导致下游β-羟基丁酰化修饰（Kbhb）和BHB-氨基酸偶联物水平降低；同时肥胖人群T细胞表现出脂肪氧化能力受损、Th17细胞比例增高及促炎因子分泌增加。该研究首次系统阐明了肥胖对空腹诱导的免疫代谢重编程的负面影响，为代谢性疾病免疫调节提供了新靶点。论文发表于《iScience》。

　　

现代社会中，肥胖已成为全球性健康危机，约六分之一成年人受其困扰。这种代谢异常状态伴随着复杂的免疫系统失调，表现为慢性低度炎症、T细胞亚群比例失衡以及促炎因子水平升高。特别值得注意的是，肥胖微环境中T细胞向促炎性Th1和Th17亚型极化，而具有免疫抑制功能的Treg细胞减少，这种免疫失衡被认为是肥胖相关代谢疾病的关键驱动因素。尽管这些现象已被广泛观察，但驱动这些免疫异常的内在代谢机制，特别是在能量限制条件下的动态变化，仍是未解之谜。

空腹作为一种古老的代谢干预手段，近年来因其潜在的免疫调节作用重新引起科学界关注。理论上，空腹诱导的代谢转换——从葡萄糖依赖转向脂肪和酮体氧化——可能重塑免疫细胞功能。酮体β-羟基丁酸(BHB)已被证明具有抑制NLRP3炎症小体、促进Treg细胞功能等作用。然而，一个重要问题悬而未决：肥胖个体是否能够像健康人群一样，通过空腹引发有益的免疫代谢重编程？这个问题的解答对于开发针对肥胖相关免疫代谢紊乱的干预策略至关重要。

加拿大不列颠哥伦比亚大学Okanagan校区健康与运动科学学院的Helena Neudorf、Hashim Islam和Jonathan P. Little领衔的研究团队对此展开了深入研究。他们设计了一项精心控制的临床试验，比较了16名肥胖(BMI≥30 kg/m²)和16名瘦型(BMI 18.5-24.9 kg/m²)参与者在48小时空腹过程中的系统免疫代谢反应。研究采用多组学方法，整合了间接能量代谢测定、高分辨率线粒体呼吸测量、流式细胞术、蛋白质翻译后修饰检测等技术，全面评估了从全身代谢到细胞功能的级联反应。相关成果发表在交叉学科期刊《iScience》上。

关键技术方法包括：1）标准化48小时空腹干预与代谢监测；2）使用Oxygraph 2K高分辨率呼吸仪定量T细胞线粒体呼吸功能；3）流式细胞术分析T细胞亚群分布（Th1/Th17/Treg）和表面标志物表达；4）电化学发光法检测血清细胞因子谱；5）靶向代谢组学分析BHB-氨基酸偶联物；6）蛋白质印迹法检测外周血单个核细胞中β-羟基丁酰化(Kbhb)水平。

研究结果首先揭示了肥胖对系统酮生成的显著影响。尽管两组空腹后游离脂肪酸(FFA)升高程度相似，但肥胖组毛细血管血BHB水平仅为瘦型组的一半（48小时时1.9 mM vs 3.7 mM）。这种差异在BHB代谢产物上得到进一步印证：肥胖组BHB-Val、BHB-Leu和BHB-Met等BHB-氨基酸偶联物的增加幅度仅为瘦型组的50%。在分子水平上，瘦型组外周血单个核细胞的Kbhb修饰增加幅度是肥胖组的两倍，表明肥胖确实削弱了BHB介导的翻译后修饰能力。

在能量代谢方面，研究观察到有趣的"代谢僵化"现象。虽然两组都表现出空腹诱导的全身脂肪氧化增加，但瘦型组T细胞能够上调脂肪氧化占总氧化磷酸化能力的比例（从70.7%增至74.5%），而肥胖组反而从59.5%降至55.0%。这种相对脂肪氧化能力的差异提示肥胖T细胞存在代谢灵活性缺陷。

免疫表型分析显示肥胖组存在基线炎症状态：Th17细胞比例更高，CD4^- T细胞（主要为CD8⁺）分泌更多促炎因子IL-17。值得注意的是，空腹后瘦型组CD4表达下降8%，而肥胖组保持不变；两组CD8表达均下降但肥胖组降幅较小（15% vs 8%），表明肥胖T细胞对空腹诱导的"静息化"抵抗。

血清细胞因子谱呈现复杂变化：肥胖组空腹后生长分化因子15(GDF-15)无变化而瘦型组增加38%；成纤维细胞生长因子21(FGF-21)在瘦型组激增97%而肥胖组反降15%。但两组均显示单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)下降和IL-6升高，提示部分炎症通路改善与肥胖状态无关。

这项研究得出几个重要结论：首先，肥胖会削弱空腹诱导的酮体生成能力，这种缺陷不仅体现在BHB水平上，还延伸至其代谢产物和下游蛋白质修饰。其次，肥胖T细胞表现出独特的代谢僵化——无法像正常细胞那样在能量应激时上调脂肪氧化比例。第三，肥胖相关的促炎性T细胞极化（特别是Th17增多）和CD4/CD8表达模式在空腹后持续存在，表明代谢干预可能需更长时间或更强力度才能重塑已建立的免疫失调。

从机制角度看，研究提示相对高胰岛素血症可能是限制肥胖个体酮生成的关键因素。胰岛素既抑制脂肪分解也抑制限速酶HMGCS2的表达，这解释了为何肥胖组在相似FFA水平下BHB生成减少。而BHB水平不足（<2 mM）可能无法触发T细胞代谢转换，导致其持续依赖非最优能量通路。

该研究的临床意义在于：1）为肥胖相关免疫代谢紊乱提供了新的诊断标志物（如BHB-氨基酸偶联物水平）；2）提示单纯空腹对肥胖人群免疫改善效果可能有限，需结合其他手段克服代谢僵化；3）揭示了Kbhb修饰作为潜在治疗靶点的价值。未来研究可探索延长空腹时间或联合酮体补充是否能克服肥胖个体的这些限制，为代谢-免疫交叉疾病的精准干预开辟新途径。