青春期安非他酮暴露通过伏隔核ΔFosB表达降低与树突棘密度改变影响成年期操作性条件反射

为解决青春期药物暴露对奖赏系统发育的长期影响问题，研究人员开展安非他酮(BUP)治疗对青春期大鼠操作性条件反射及伏隔核(NAc)神经可塑性影响的研究。发现peri-adolescent期(大鼠p34-40)高剂量BUP(20 mg/kg)导致成年期刺激辨别缺陷(错误杠杆按压增加)，并伴随NAc区ΔFosB表达下降与薄树突棘密度降低，揭示了BUP通过多巴胺(DA)/去甲肾上腺素(NE)系统干扰奖赏学习的关键发育窗口期。

　　

奖赏系统的正常发育对个体行为塑造至关重要，但青春期接触精神活性药物可能永久改变这一过程。安非他酮(BUP)作为多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂(NDRI)，其青少年用药安全性仍存疑——人类青少年代谢BUP更快，且动物研究显示其可能诱发焦虑和认知缺陷。更关键的是，青春期恰逢伏隔核(NAc)等奖赏相关脑区突触修剪和DA受体表达的关键窗口期，此时药物干预可能通过改变ΔFosB（一种稳定转录调控因子）表达和树突棘形态，永久影响奖赏学习能力。

加拿大卡尔顿大学的研究团队在《Brain Research Bulletin》发表的研究，首次系统评估了BUP在不同发育阶段暴露的神经行为学后果。通过对比大鼠preadolescent期(p18-24)和peri-adolescent期(p34-40)给予10/20 mg/kg BUP的长期影响，发现peri-adolescent高剂量组表现出独特的"刺激辨别缺陷"——在消退和渐进比率测试中错误按压非活动杠杆次数显著增加。神经层面则观察到NAc区ΔFosB阳性细胞减少和薄树突棘密度降低，这些改变与行为缺陷高度相关。

研究采用皮下注射建立BUP暴露模型，通过红外活动监测系统评估急性期运动活性；采用操作性条件反射训练(FR2程序)和消退/渐进比率(PR2)测试行为学表型；结合免疫组化(抗FosB抗体1:10,000)量化NAc区ΔFosB表达，Golgi染色重建中等多棘神经元(MSN)树突棘形态。

3.1. 运动活性测试
peri-adolescent期BUP组在给药第2/7天表现出剂量依赖性运动亢进(20 mg/kg组活动量较对照高3倍)，但停药25天后消失，证实BUP的急性精神运动刺激效应具有年龄特异性。

3.3. 操作性行为分析
peri-adolescent期20 mg/kg组在消退测试中非活动杠杆按压次数较对照增加2.5倍(p=0.001)，渐进比率测试后期(40-45分钟)错误反应激增。这种"规则转换障碍"提示奖赏-反应联结稳定性受损，而活动杠杆按压总数无差异排除了单纯运动亢进的解释。

3.4. ΔFosB表达
高剂量BUP使NAc区ΔFosB阳性细胞密度降低40%-50%(p<0.001)，且与错误按压次数负相关(r=-0.354)。该蛋白的持续减少可能削弱奖赏相关基因的长期转录调控。

3.5. 树突棘密度
仅peri-adolescent期20 mg/kg组NAc区薄树突棘密度显著降低(较对照减少28%，p=0.005)，与ΔFosB表达呈正相关(r=0.452)，提示突触可塑性受损。

这项研究揭示了BUP对奖赏系统发育的"双重打击"机制：peri-adolescent期暴露既通过ΔFosB减少削弱奖赏记忆的分子基础，又通过降低薄树突棘密度限制突触重塑能力。特别值得注意的是，10 mg/kg（相当于人类治疗剂量）在peri-adolescent期已能引起ΔFosB显著下降，而20 mg/kg进一步导致行为缺陷，提示临床青少年用药需谨慎评估剂量。该发现为理解精神药物干扰神经发育提供了新视角——DA/NE系统在peri-adolescent期的特殊敏感性可能使其成为多种精神疾病治疗的"时间敏感靶点"。未来研究可拓展至其他NDRI类药物，并探索ΔFosB调控下游通路在奖赏学习障碍中的具体作用。