肿瘤免疫微环境特征指导阿维鲁单抗联合西妥昔单抗及伊立替康治疗微卫星稳定型转移性结直肠癌的临床获益

本研究针对微卫星稳定型(MSS)转移性结直肠癌(mCRC)免疫治疗响应率低的临床难题，通过AVETUXIRI临床试验(NCT03608046)探索了阿维鲁单抗(抗PD-L1)、西妥昔单抗(抗EGFR)与伊立替康三联方案的疗效。研究团队整合多色免疫荧光(mIF)、RNA测序和全外显子测序(WES)技术，首次发现基线肿瘤免疫评分(Immunoscore)和T细胞空间分布特征可显著预测患者生存获益，为MSS mCRC的精准免疫治疗提供了新型生物标志物体系。

　　

研究背景与科学问题
转移性结直肠癌(mCRC)中约95%病例属于微卫星稳定型(MSS)，这类肿瘤对免疫检查点抑制剂(ICI)普遍耐药，成为临床治疗的重大挑战。尽管抗EGFR单抗西妥昔单抗可通过诱导免疫原性细胞死亡激活T细胞，但既往尝试将其与ICI联用的临床试验均未达到主要终点。核心科学问题在于：如何从高度异质性的MSS mCRC中筛选出可能受益于免疫联合治疗的亚群？这需要深入解析肿瘤免疫微环境(TIME)的动态特征及其预测价值。

研究设计与方法
比利时鲁汶大学等机构联合开展的AVETUXIRI II期试验(NCT03608046)纳入57例化疗难治性MSS mCRC患者，接受西妥昔单抗+伊立替康诱导治疗后联合阿维鲁单抗治疗。研究创新性地在基线、治疗第3周和第11周进行连续转移灶活检，采用三大关键技术：(1)三组多色免疫荧光(mIF)面板定量28种免疫细胞亚群密度及空间分布；(2)RNA测序(RNA-seq)解析免疫相关基因表达谱；(3)全外显子测序(WES)计算遗传免疫编辑(GIE)评分。

关键研究发现

1. 免疫评分(Immunoscore)的预后价值
   通过活检适应性免疫评分(ISb)量化CD3⁺/CD8⁺T细胞密度发现，基线ISb-high组(23.1%患者)中位无进展生存期(PFS)达7.07个月，显著优于ISb-low组(3.24个月，HR=0.24)。距离指标ISb_20进一步显示，T细胞与肿瘤细胞近距离(≤20μm)分布的患者15个月生存率达70%，验证了空间构象的预测价值。

1. 免疫微环境聚类特征
   无监督聚类将患者分为两个特征群：Cluster 1呈现高密度CD3⁺PD-1⁺效应T细胞与FOXP3⁺调节性T细胞共定位，且HLA-I表达完整，其12个月生存率是Cluster 2的2.5倍(60% vs 24%)。RNA-seq证实该群富集干扰素-γ通路和抗原呈递相关基因，而代谢通路在低响应组占主导。

2. 免疫编辑评分(IES)的整合价值
   结合遗传免疫编辑(GIE)与免疫恒定排斥(ICR)的复合评分IES4患者，其PFS是IES1组的1.9倍(4.93 vs 2.60个月)。值得注意的是，90%的ISb-high样本同时具有IES4特征，提示免疫评分可整合基因组与微环境信息。

临床意义与行业影响
本研究首次证实：(1)MSS mCRC中存在预存免疫活性微环境的亚群(约占35%)可从阿维鲁单抗联合方案显著获益；(2)活检适应性免疫评分(ISb/ISb_20)较传统PD-L1表达更具预测价值；(3)免疫编辑评分(IES)为理解肿瘤-免疫共进化提供新维度。这些发现为正在进行的POCHI和CAVE-2等临床试验提供了精准分层的生物标志物体系，将改变传统"一刀切"的MSS mCRC治疗策略。

局限性与未来方向
单臂设计无法排除西妥昔单抗再挑战效应的影响，且需在随机试验中验证ISb的预测特异性。未来应探索无创性影像组学替代活检评估，并开发针对免疫"冷肿瘤"的联合增效策略。该成果发表于《Cell Reports Medicine》凸显其转化医学价值，为攻克MSS实体瘤免疫治疗瓶颈提供了范式。