H2S调控剂SAMe与DADS通过AMPK/SIRT1/ULK1/beclin1通路缓解铜宗诱导的脱髓鞘：机制与治疗潜力

本研究针对多发性硬化症（MS）中H2S代谢异常和自噬失调的核心问题，探索了H2S调控药物DADS和SAMe对铜宗诱导脱髓鞘的保护作用。通过动物实验证实，两者通过激活AMPK/SIRT1通路恢复自噬流、抑制NF-κB炎症反应，显著改善运动协调性并促进髓鞘修复，为MS治疗提供了新靶点。

　　

在神经科学领域，多发性硬化症（MS）如同一位狡猾的"绝缘层破坏者"，它通过攻击中枢神经系统的髓鞘——那些包裹神经纤维的脂肪保护层，导致信号传输紊乱。全球280万患者深受其害，女性发病率更是男性的三倍。这种疾病不仅带来肢体麻木、视力障碍等基础症状，更可能引发认知衰退甚至性功能障碍。传统研究聚焦于免疫机制，但近年发现，一种名为硫化氢（H₂S）的气体信号分子及其调控的自噬过程，可能是破解MS治疗困局的新钥匙。

问题的关键在于：MS患者体内H₂S合成酶CBS和MPST水平骤降，导致这种具有神经保护作用的气体分子严重不足。更棘手的是，自噬——细胞自身的"垃圾处理系统"也出现故障，无法及时清除损伤的髓鞘碎片。铜宗（cuprizone）动物模型完美模拟了这一过程，这种铜螯合剂会引发氧化应激，选择性杀死少突胶质细胞，造成与MS高度相似的脱髓鞘病理特征。

来自埃及的研究团队在《Chemico-Biological Interactions》发表的研究中，另辟蹊径地采用两种H₂S调控策略：天然大蒜成分二烯丙基二硫（DADS）作为外源性H₂S供体，S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）则通过变构激活CBS酶提升内源性H₂S产量。研究通过行为学测试、组织病理学和分子生物学技术，系统评估了这两种药物对铜宗处理小鼠的影响。

关键技术方法
实验选用40只C57BL/6雄性小鼠，分为对照组、铜宗模型组及两个治疗组（铜宗+DADS 100 mg/kg/day或SAMe 20 mg/kg/day）。通过转棒实验评估运动协调性，Luxol Fast Blue（LFB）和H&E染色观察胼胝体髓鞘完整性，Western blot检测MBP、Olig2等髓鞘标志物，ELISA测定IL-17等炎症因子，并分析AMPK/SIRT1/ULK1/beclin1自噬通路关键蛋白表达。

研究结果

行为学与形态学改善
铜宗组小鼠出现显著体重下降和转棒测试表现恶化，而DADS和SAMe治疗组运动协调性明显改善。LFB染色显示治疗组胼胝体髓鞘脱失减少，H&E染色证实神经炎症减轻。

分子机制突破

1. 髓鞘再生：治疗组MBP、Olig2和CNTF蛋白水平显著回升，提示少突胶质细胞功能恢复。
2. 自噬激活：ULK1、beclin1、ATG5和LC3-II表达增加，证实自噬流重建，且SAMe效果优于DADS。
3. 双通路调控：药物通过上调AMPK和SIRT1，同时抑制NF-κB/IL-17炎症轴，实现"自噬-炎症"双调节。
4. 氧化平衡：谷胱甘肽（GSH）和总抗氧化能力（TAC）提升，纤维连接蛋白聚集减少。

结论与意义
该研究首次揭示H₂S/AMPK/SIRT1/ULK1/beclin1通路在脱髓鞘疾病中的核心地位。SAMe和DADS通过不同途径提升H₂S水平，不仅缓解了铜宗诱导的脱髓鞘，更通过"自噬重启-炎症抑制-氧化平衡"三位一体的机制促进神经修复。特别值得注意的是，作为CBS内源性激活剂的SAMe展现出更优的治疗潜力，这为开发靶向H₂S合成通路的精准治疗方案提供了理论依据。这项研究不仅为MS治疗开辟了新路径，其揭示的H₂S-自噬互作机制也可能适用于阿尔茨海默病等其他神经退行性疾病。