综述：ALDH3家族成员在癌症中的双重角色及治疗潜力

本综述系统阐述了醛脱氢酶3（ALDH3）家族（ALDH3A1/A2/B1/B2）在肿瘤中的分子特征与代谢功能，揭示其通过调控氧化应激（4-HNE代谢）、脂质稳态和代谢重编程发挥促癌或抑癌的双重作用，为靶向ALDH3的精准治疗策略提供理论依据。

　　

ALDH3家族：肿瘤中的双面特工

Abstract
醛脱氢酶3（ALDH3）家族作为ALDH超家族中的代谢酶类，通过高效催化4-HNE等脂质过氧化产物，在氧化应激防御和脂质稳态中扮演关键角色。近年研究发现，ALDH3成员（ALDH3A1、ALDH3A2、ALDH3B1、ALDH3B2）在不同肿瘤中表现出功能异质性：既可诱导代谢重编程促进肿瘤细胞存活、增强化疗耐药或维持肿瘤干性，又能通过诱导还原性应激或抑制促肿瘤微环境发挥抑癌效应。

Introduction
ALDH3亚家族因其独特的脂质过氧化衍生物（如4-HNE）催化活性，成为抵抗膜脂过氧化损伤的关键哨兵。与ALDH1A1（视黄醇代谢）和ALDH2（乙醛解毒）不同，ALDH3成员在癌症中呈现复杂调控：ALDH3A1通过调节非小细胞肺癌（NSCLC）氧化还原稳态影响进展；ALDH3A2在肾透明细胞癌（ccRCC）和急性髓系白血病（AML）中干预脂代谢；ALDH3B1则通过调控胶质母细胞瘤细胞周期和EMT促进恶性进展。

ALDH3A1
作为ALDH3家族特征最明确的成员，ALDH3A1在肺、胃肠、皮肤等屏障上皮组织优势表达。其胞质同源二聚体结构可氧化中链脂肪族/芳香族醛类，清除4-HNE等毒性醛类。在NSCLC中，ALDH3A1通过NRF2通路激活增强抗氧化能力，但p53 R248Q突变体可通过FOSB上调其转录，促进肿瘤进展。神经母细胞瘤（NB）中，ALDH3A1则被p113-ZRF1-BRD4复合体转录激活。

Redox balance in tumors
肿瘤细胞因代谢亢进导致活性氧（ROS）水平升高，而ALDH3家族通过代谢4-HNE等脂质过氧化终产物参与氧化还原重塑。例如，ALDH3A1在食管鳞癌（ESCC）中受超级增强子调控，通过维持还原型NADPH池促进肿瘤增殖，而ALDH3B2则通过脂滴相关醛代谢影响肿瘤微环境酸化。

Transcriptional regulation
除NRF2外，ALDH3A1的转录调控具有高度情境依赖性：在NB中依赖表观调控因子BRD4，在ESCC中受超级增强子驱动。这种调控多样性解释了ALDH3家族在肿瘤中的功能异质性。

Current status and limitations of ALDH3 inhibitors
目前ALDH3A1抑制剂（如DIMATE）在临床前模型中展现双重潜力：单药可抑制肿瘤生长，联合用药可逆转化疗耐药。但亚型选择性不足和组织分布差异仍是转化难点。

展望
深入解析ALDH3家族成员的组织特异性功能及其互作网络，将推动针对肿瘤代谢脆弱性的精准干预策略。例如，靶向ALDH3A1-NADPH轴或ALDH3B2-脂滴通路可能成为突破方向。