R-DA-EPOCH与DA-EPOCH-R序贯方案对弥漫大B细胞淋巴瘤疗效及安全性的影响：一项真实世界研究

本研究针对DLBCL患者化疗联合利妥昔单抗(R)的序贯给药难题，通过回顾性分析66例接受R-DA-EPOCH（先R后化疗）或DA-EPOCH-R（先化疗后R）方案的患者数据，发现两种序贯方式在4年PFS（75.2% vs 77.9%）、ORR（93.5% vs 100%）及CR率（90.3% vs 85.7%）上无显著差异，但DA-EPOCH-R显著降低利妥昔单抗输注反应（29% vs 54.3%，P=0.038），为优化治疗方案提供循证依据。

　　

弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)作为最常见的侵袭性淋巴瘤，其治疗方案的优化一直是血液肿瘤领域的焦点。尽管R-CHOP方案（利妥昔单抗联合环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）已成为标准疗法，但高危患者如双/三打击淋巴瘤(DHL/THL)或双/三表达淋巴瘤(DEL/TEL)的预后仍不理想。剂量调整EPOCH方案（DA-EPOCH，含依托泊苷+多柔比星+长春新碱持续96小时输注）联合利妥昔单抗(R)的序贯策略，在临床实践中存在争议——是应该像关键临床试验推荐的R-DA-EPOCH（每个周期先给R），还是采用美国部分医疗中心基于医保报销考虑的DA-EPOCH-R（化疗后延迟R给药）？这个问题的答案不仅关乎疗效，更涉及医疗经济学和患者安全性。

加州大学欧文分校综合癌症中心的研究团队通过回顾性队列分析，比较了2016-2023年间31例DA-EPOCH-R与35例R-DA-EPOCH治疗的DLBCL患者数据。研究主要终点为4年无进展生存期(PFS)，次要终点包括总缓解率(ORR)、完全缓解(CR)率、总生存期(OS)及利妥昔单抗相关输注反应(IR)。所有患者均接受6个周期治疗，87.9%进行了剂量调整（42.4%剂量递增，45.5%剂量递减）。

研究方法上，团队采用电子病历回顾收集基线特征（包括IPI评分、CNS-IPI风险分层、MYC/BCL2/BCL6重排状态），通过Kaplan-Meier法分析生存曲线，Cox比例风险模型评估预后因素，并特别关注首次利妥昔单抗输注后2个周期内的IR发生情况。中枢神经系统(CNS)预防性治疗优先用于高CNS-IPI评分患者。

研究结果显示：

1. 基线特征：DA-EPOCH-R组有更高比例的高危患者（IPI≥3占67.7% vs 45.7%，P=0.003；CNS-IPI高危64.5% vs 22.9%，P=0.002），但两组在细胞起源、双/三打击状态等关键预后因素上均衡。
2. 生存分析：4年PFS（75.2% vs 77.9%，HR=1.10，P=0.86）和OS（85.5% vs 83%，P=0.89）无统计学差异，多变量分析仅确认IPI评分（aHR=1.63，P=0.005）和既往恶性肿瘤史（aHR=4.65，P=0.003）为独立预后因素。
3. 治疗反应：ORR（93.5% vs 100%）和CR率（90.3% vs 85.7%）相似，中位最佳反应时间均为4个月左右（P=0.72）。亚组分析显示，即使在DA-EPOCH-R组内，延迟R给药≥9天的患者与<9天者的结局也无差异。
4. 安全性：R-DA-EPOCH组的利妥昔单抗相关IR发生率显著更高（54.3% vs 29%，P=0.038），尤其是首周期（42.4% vs 10.6%），主要表现为瘙痒/皮疹（34.3% vs 22.6%）和寒战/强直（14.3% vs 12.9%）。

讨论部分指出，这一结果从三方面具有重要意义：

1. 临床实践：验证了延迟利妥昔单抗给药的可行性，尤其适用于需要住院完成DA-EPOCH的患者，既不影响疗效（即使在高危亚组），又降低42.9% vs 12.9%的严重IR风险（P=0.013）。
2. 机制探索：反驳了"利妥昔单抗需先于化疗以敏化肿瘤细胞"的假说，因两组早期CR率和反应动力学无差异，支持利妥昔单抗长半衰期（约22天）带来的药效学优势。
3. 卫生经济学：在美国DRG（按诊断相关分组）付费体系下，将高价生物药（利妥昔单抗AWP约$1000/100mg）转移至门诊使用，可减轻医院经济负担。

该研究的局限性包括样本量较小（n=66）、单中心回顾性设计，且未分析不同利妥昔单抗制剂（原研药、生物类似药、利妥昔单抗-透明质酸酶）的影响。未来需要更大规模的前瞻性研究验证，但当前证据已为临床决策提供了重要参考，尤其对面临医保报销压力的医疗中心具有现实指导价值。论文发表于《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》，通讯作者Alexandre Chan团队强调，在无禁忌情况下仍应优先采用R-DA-EPOCH标准序贯，但对特定患者群体，DA-EPOCH-R是安全有效的替代选择。