鼻内递送替莫唑胺-双硫仑原位凝胶联合铜离子增强胶质母细胞瘤协同治疗的研究

为解决胶质母细胞瘤(GBM)治疗中药物脑蓄积不足和系统毒性问题，山东大学团队开发了基于离子敏感水凝胶(tdIHG)的鼻脑共递送系统，实现替莫唑胺(TMZ)与双硫仑(DSF)的协同递送。该制剂通过鼻腔给药实现468.9%的靶向效率，在肿瘤微环境中生成CuET增强DNA损伤，同时激活CXCL10介导的CD8+ T细胞免疫应答，为GBM治疗提供新型局部给药策略。

　　

胶质母细胞瘤(GBM)作为中枢神经系统最恶性的原发性肿瘤，患者中位生存期仅12-15个月。尽管替莫唑胺(TMZ)是临床一线化疗药物，但其面临血脑屏障(BBB)穿透率低、系统毒性大及易产生耐药性三大瓶颈。更棘手的是，传统静脉给药方式导致药物在肿瘤部位的蓄积浓度不足治疗窗的1%。与此同时，老药双硫仑(DSF)因其独特的BBB穿透能力和铜离子(Cu)螯合特性重新进入研究视野——其代谢产物CuET可抑制蛋白酶体并逆转化疗耐药，但存在血浆蛋白结合率高、代谢快等缺陷。如何实现两种药物的精准共递送并激活其协同效应，成为突破GBM治疗困境的关键科学问题。

山东大学药学院团队在《Colloids and Surfaces B: Biointerfaces》发表的研究中，创新性构建了温度/离子双敏感原位凝胶系统(tdIHG)。该系统通过鼻腔给药绕过BBB，利用羟丙基-β-环糊精(HpC)包合技术解决DSF水溶性差的问题，结合铜离子口服补充实现肿瘤部位CuET的原位生成。研究采用流变学表征优化凝胶成胶性能，通过LC-MS/MS定量脑组织药物分布，结合免疫荧光和流式细胞术评估免疫微环境调控效应。

制备与表征tdIHG
通过筛选脱乙酰结冷胶(DGG)与HpC的最佳配比，获得具有剪切稀化特性的制剂。该凝胶在鼻腔温度下形成三维网络结构，TMZ和DSF的包封率分别达92.3%和88.7%，体外释放实验显示72小时内持续释放特性。

药效学机制验证
在U87MG异种移植模型中，tdIHG+Cu组肿瘤体积较静脉给药组减少67.8%。免疫组化显示γH2AX(DNA损伤标志物)表达增加3.2倍，TUNEL阳性细胞比例提升至41.7%。Western blot证实CHOP(内质网应激蛋白)上调，提示CuET通过未折叠蛋白反应增强TMZ敏感性。

免疫调控效应
tdIHG+Cu显著提高肿瘤细胞钙网蛋白(CRT)暴露水平(58.3% vs 对照组12.1%)，促进树突状细胞CD86表达(2.1倍)和CD8⁺ T细胞浸润(每mm² 156.7个)。ELISA检测显示CXCL10分泌量增加4.8倍，证实其通过CXCR3通路招募效应T细胞。

该研究首次实现TMZ/DSF+Cu三联疗法的鼻脑精准递送，其创新性体现在：(1)突破传统给药的空间限制，靶向效率达468.9%；(2)通过CuET原位生成同步激活DNA损伤与免疫原性死亡双重通路；(3)局部给药使TMZ脑浓度提高8.3倍而血浆暴露量降低72%。这种"局部增敏-系统减毒"策略为GBM治疗提供了可临床转化的新范式，其免疫调控机制更为联合PD-1抑制剂等免疫治疗奠定理论基础。