巨噬细胞中SETDB1基因敲除通过CCR2-CREB/组蛋白甲基化轴抑制心脏移植物纤维化

针对器官纤维化导致移植物衰竭和肿瘤免疫逃逸的难题，研究人员揭示了巨噬细胞中组蛋白甲基转移酶SETDB1通过CCR2-CREB轴诱导FN1+促纤维化巨噬细胞重编程的新机制。该研究通过单细胞测序发现，髓系特异性敲除Setdb1可同时抑制心脏移植物纤维化和肿瘤微环境形成，为纤维化相关疾病治疗提供了组蛋白甲基化这一潜在靶点。

　　

组织纤维化是导致器官功能障碍的关键因素，与慢性排斥反应、心血管疾病等密切相关，同时促进肿瘤组织中的免疫逃逸现象。最新研究发现，在人类和小鼠心脏移植物中，通过单细胞转录组分析揭示：发生纤维化的移植物内，巨噬细胞会通过组蛋白甲基转移酶Setdb1（H3K9甲基转移酶）介导的表观遗传重编程，转化为促纤维化表型。

令人振奋的是，特异性敲除髓系细胞中的Setdb1基因，不仅能显著延长心脏移植物存活时间，还可逆转肿瘤组织的免疫排斥特征。实验数据显示，这种基因操作使小鼠心脏移植物和肿瘤组织的纤维化程度明显降低。单细胞测序进一步阐明，Setdb1缺失会破坏Fn1⁺和SPP1⁺促纤维化巨噬细胞的重编程过程。

从分子机制来看，CCR2-Creb/Setdb1信号轴诱导产生的Fn1蛋白，通过整合素α5（ITGA5）和PIRA受体，上调成纤维细胞和巨噬细胞中纤维化相关基因的表达。阻断FN1与这些受体的相互作用，可有效抑制移植物和肿瘤组织的纤维化进程。这项研究首次将巨噬细胞的组蛋白甲基化修饰（H3K9me）确立为治疗纤维化相关疾病的新靶点，为器官移植和肿瘤免疫治疗提供了双重干预策略。