施万细胞PIK3CA功能获得性突变通过非细胞自主效应引发严重神经病变和有氧糖酵解

这篇研究揭示了施万细胞（Schwann cells）中PIK3CA功能获得性突变通过非细胞自主效应导致严重周围神经病变和代谢重编程的机制。通过构建特异性PIK3CAMPZ-Cre+小鼠模型，研究者发现突变细胞通过独特旁分泌机制激活周围健康组织（如脂肪细胞和毛囊）的AKT/mTOR通路，引发神经纤维异常髓鞘化、脂肪组织增生和毛囊扩张。早期使用PI3Kα抑制剂阿培利司（Alpelisib）可改善症状，但髓鞘增厚会限制药物渗透，突显了干预时机的重要性。

　　

施万细胞PIK3CA突变模型的构建与表型分析

研究团队通过将R26StopFLP110*小鼠与MPZ-Cre小鼠杂交，构建了施万细胞特异性表达PIK3CA功能获得性突变的小鼠模型（PIK3CA^MPZ-Cre+）。该模型在出生后21天（P21）开始出现震颤、毛发过度生长等症状，60天后体重下降并伴随严重神经功能障碍。MRI和病理分析显示，突变小鼠的神经束显著增粗，髓鞘纤维密度降低且结构异常，伴周围脂肪组织增生和毛囊肥大。免疫荧光证实突变仅存在于施万细胞，但周围脂肪细胞和毛囊中AKT磷酸化水平升高，提示非细胞自主效应。

突变引发的代谢与内分泌异常

PIK3CA^MPZ-Cre+小鼠表现出慢性低血糖和胰岛素水平下降，与脂肪细胞膜GLUT4易位相关。代谢组学分析显示血浆中乳酸、丙酮酸和酮体水平升高，符合有氧糖酵解（Warburg效应）特征。¹⁸F-FDG PET-CT证实突变神经的葡萄糖摄取显著增加，而离体神经γ计数进一步排除了脂肪组织干扰。

治疗时间窗的关键发现

阿培利司（Alpelisib）早期干预（P10或P21起始）可延缓神经病变进展并提高生存率，但延迟治疗（P60起始）因髓鞘增厚导致药物渗透受限而效果不佳。离体实验显示，阿培利司对年轻小鼠神经的AKT磷酸化抑制更显著。LC-MS检测证实老年突变小鼠神经内药物浓度显著低于对照组，揭示了治疗时效性的分子基础。

科学意义与转化价值

该研究首次证实PIK3CA突变施万细胞通过旁分泌信号激活周围组织AKT/mTOR通路，为神经病变合并脂肪增生提供了机制解释。发现早期药物干预的时间敏感性，为PIK3CA相关疾病（PROS）的临床治疗策略提供了重要依据。此外，非细胞自主效应的发现为肿瘤微环境研究提供了新视角。