综述：镭-223的新纪元？通过联合疗法平衡疗效与毒性优化治疗

这篇综述深入探讨了α核素镭-223（223Ra）在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）骨转移治疗中的机制革新与临床实践突破。文章系统分析了其钙模拟特性靶向骨病灶的独特作用机制，重点探讨与雄激素受体通路抑制剂（ARPI）、PARP抑制剂及免疫疗法的联合策略，强调骨健康管理（如BMAs使用）对降低治疗相关骨折风险的关键作用，并为精准医疗时代重新定位镭-223的临床应用提供循证依据。

　　

镭-223的作用机制革新

作为α粒子发射体，镭-223通过模拟钙离子特性靶向高骨转换区域，在骨转移灶局部释放高能辐射（60-300 keV/μm）。其衰变过程产生4个α粒子（He²⁺），穿透深度仅40-100μm，可精准诱导肿瘤细胞DNA双链断裂（DSBs），同时破坏肿瘤-骨微环境恶性循环。相较于β辐射主要引起单链断裂（SSBs），α粒子造成的DSBs更难修复，对低增殖肿瘤细胞仍有效。

临床疗效的循证证据

关键III期ALSYMPCA试验证实，镭-223单药使mCRPC患者中位生存期（mOS）从11.2个月延长至14.0个月，首次症状性骨骼事件（SSE）发生时间延迟5.8个月。PEACE-3研究则突破性显示：联合恩扎鲁胺组较单药组显著延长无影像学进展生存期（rPFS 19.4 vs 16.4个月）和总生存期（42.3 vs 35.0个月），但需配合骨改良药物（BMAs）以降低骨折风险。

联合疗法的突破与警示

与ARPI的协同效应：ERA-223试验中镭-223联合阿比特龙导致骨折率升高至29%（对照组11%），而PEACE-3研究通过强制BMAs使用将骨折率控制在2.6-2.7%。这表明骨保护策略是联合治疗成功的基石。
与PARP抑制剂的合成致死：COMRADE试验显示，奥拉帕尼联合组较单药显著延长rPFS（8.9 vs 4.7个月），且在HRR基因完整亚组仍有效（11.5 vs 4.5个月），揭示其超越DNA修复缺陷的广谱协同机制。

骨健康管理的核心地位

前列腺癌治疗（尤其ADT和ARPI）会加速骨丢失，而镭-223可能通过抑制成骨细胞进一步影响骨密度。DEXA扫描可能低估风险，因此指南推荐：所有接受镭-223联合ARPI治疗者需预防性使用BMAs（如地诺单抗或唑来膦酸），并在治疗前评估基线骨状态。

前沿探索与未来方向

免疫联合策略：尽管临床前数据显示镭-223可激活STING通路并上调MHC-I表达，但Ib期试验中联合阿特珠单抗的客观缓解率仅6.8%，提示需探索更佳免疫组合。
治疗序贯优化：REASSURE真实世界研究证实，镭-223治疗后序贯多西他赛的血液学毒性可控（严重事件发生率8%），为治疗线数设计提供依据。

精准医疗时代的重新定位

在PSMA靶向治疗时代，镭-223仍具独特价值：对于骨显性且PSMA异质性表达的mCRPC，镭-223可能优先于¹⁷⁷Lu-PSMA应用。其"液态放疗"特性对寡转移HSPC的探索（如RAVENS试验）也展现出根除亚临床病灶的潜力。

当前证据支持将镭-223视为mCRPC多学科治疗的重要组成，其疗效最大化依赖于三点：精准患者选择（PSMA-PET辅助）、骨健康全程管理、以及基于分子特征的联合策略（如HRR状态指导PARPi联用）。未来需进一步明确其在HSPC早期干预、免疫微环境调控等方面的作用机制。