瘤内红球菌B513通过调控肠道菌群和血管生成促进DEN诱导的肝细胞癌进展

本研究针对肝细胞癌(HCC)治疗难题，揭示了瘤内红球菌Rhodococcus sp. B513通过诱导VEGF表达促进血管生成、破坏肠道屏障功能并引发菌群失调（SCFA产生菌减少/促炎菌增加）的新机制。研究人员采用DEN诱导HCC模型、H22 CDX移植瘤模型及16S rRNA测序等技术，证实该菌可加速肿瘤进展，为HCC的微生物靶向治疗提供了新思路。

　　

肝细胞癌（HCC）作为全球癌症相关死亡的第四大原因，其治疗面临巨大挑战。近年研究发现，肠道菌群失调与HCC进展密切相关，但瘤内微生物在HCC中的作用机制仍不明确。更关键的是，肝脏通过门静脉与肠道直接相连，在肠漏状态下，肠道细菌可能易位至肝脏，然而哪些特定瘤内细菌驱动HCC进展尚属未知。

针对这一科学难题，南京医科大学等机构的研究人员开展了创新性探索。他们首先通过16S rRNA测序分析HCC患者瘤内微生物组特征，意外发现红球菌属(Rhodococcus)在肿瘤组织中显著富集。随后分离获得一株具有促癌潜力的特异性菌株——Rhodococcus sp. B513，并系统揭示了其通过"肠道-肝脏"轴促进HCC进展的双重机制：一方面诱导VEGF介导的血管生成，另一方面破坏肠道屏障并引发菌群失调（SCFA产生菌减少/促炎菌增加）。该研究为理解瘤内微生物在HCC中的作用提供了直接证据，相关成果发表于《Current Research in Microbial Sciences》。

关键技术方法包括：1）从8例HCC患者肿瘤组织分离细菌并进行16S rRNA测序；2）建立DEN/CCl₄诱导的HCC小鼠模型和H22细胞移植瘤模型；3）采用Transwell实验、血管形成实验评估细菌促转移和促血管生成能力；4）免疫荧光检测紧密连接蛋白(Claudin-7/ZO-1)和VEGF表达；5）宏基因组功能预测(PICRUSt2)分析菌群代谢通路。

研究结果：
3.1 瘤内微生物组特征分析
通过对HCC患者肿瘤/癌旁/正常组织的16S rRNA测序，发现肿瘤组织微生物多样性显著降低，且红球菌属在肿瘤中特异性富集。共现网络分析显示瘤内菌群互作网络复杂度降低，提示生态失衡。

3.2 红球菌B513的分离鉴定
从HCC组织成功分离出Rhodococcus sp. B513，系统发育分析显示其与Rhodococcus aetherovorans亲缘最近。该菌能在巨噬细胞内存活，且对万古霉素等抗生素敏感。

3.3 体内外促癌效应验证
体外实验表明该菌上清可增强HepG2细胞迁移侵袭能力，并促进HUVEC血管形成。DEN诱导的HCC模型中，灌胃该菌使肿瘤结节数量增加2.3倍，并伴随肠道屏障蛋白(Claudin-7/ZO-1)表达下降和肝组织VEGF上调。抗生素清除菌群可部分逆转这些效应。

3.4 菌群-免疫互作机制
16S rRNA分析显示该菌处理组SCFA产生菌(Muribaculaceae/Akkermansia)减少而促炎菌(Bacteroides/Turicibacter)增加。流式细胞术揭示其特异性激活MLN中CD4⁺Foxp3⁺ Treg细胞，形成免疫抑制微环境。

讨论与意义：
该研究首次阐明Rhodococcus sp. B513作为促HCC的瘤内细菌，通过"破坏肠道屏障-菌群失调-血管生成"三联机制加速肿瘤进展。特别值得注意的是，该菌能显著降低具有抗炎作用的SCFA产生菌，同时增加促炎菌，这种菌群结构改变与临床HCC特征高度吻合。研究还发现该菌可激活独特的糖代谢和抗生素合成通路，提示其可能通过代谢重编程影响肿瘤微环境。

从转化医学角度看，该发现为HCC提供了新的微生物标志物和治疗靶点。鉴于红球菌属在多种消化道疾病中富集，针对该菌的干预策略（如特异性噬菌体或代谢抑制剂）可能成为传统抗血管生成治疗的补充方案。未来研究需在更大临床队列中验证该菌的预后价值，并解析其特异性代谢产物在促癌中的作用机制。

该研究的创新性在于：1）首次建立瘤内红球菌与HCC进展的因果关系；2）揭示微生物通过同时调控血管生成和肠道屏障影响HCC的跨界机制；3）为"肠-肝轴"理论提供了新的实验证据。这些发现不仅拓展了对HCC微生态的认识，也为开发基于微生物组的个体化治疗策略奠定了理论基础。