纳米剂量胰高血糖素预混速效胰岛素lispro对猪胰岛素吸收的加速作用及机制研究

为解决1型糖尿病(T1D)患者餐后血糖控制难题，研究人员创新性地将纳克级胰高血糖素(glucagon)预混至速效胰岛素Lyumjev?/Humalog?中。通过猪模型实验证实，Lyumjev?/glucagon组胰岛素Tmax缩短至20分钟，Cmax提升117%，AUC0-15增加180%，为开发全自动人工胰腺(AP)提供了新思路。

　　

研究背景与意义
1型糖尿病(T1D)患者面临的核心挑战是皮下注射(SC)胰岛素吸收延迟导致的餐后血糖波动。尽管现有速效胰岛素如Lyumjev^?(含血管扩张剂Treprostinil)已将达峰时间(T_max)缩短至40-45分钟，但仍无法满足生理需求。传统解决方案建议餐前20分钟注射，但实际依从性差，且易引发迟发性低血糖。胰高血糖素(glucagon)作为强效血管舒张剂，其纳克级剂量能否加速胰岛素吸收尚未系统研究。

研究设计与方法
挪威研究团队在麻醉猪模型中对比了预混5.5 ng/单位胰高血糖素的Lyumjev^?/Humalog^?与单纯胰岛素的效果。通过颈动脉插管频繁采血(210分钟内17个时间点)，采用ELISA检测胰岛素浓度，结合高葡萄糖钳夹技术评估药代动力学(PK)和药效学(PD)参数。实验组(n=8)与对照组(n=9)均接受10U胰岛素SC注射，主要观察指标包括T_max、C_max及AUC_0-15等。

关键结果

1. 胰岛素Lyumjev^?/glucagon组

• T_max从33分钟显著提前至20分钟(p=0.09)
• C_max提升至100 mU/L(对照组46 mU/L，p=0.007)
• AUC_0-15达946 mU×min/L(对照组337 mU×min/L，p=0.02)

1. 胰岛素Humalog^?/glucagon组
   未显示统计学显著差异，提示Treprostinil与glucagon可能存在协同作用

2. 葡萄糖代谢影响
   尽管胰岛素吸收加速，但葡萄糖输注率(GIR)未显著改变，可能与麻醉状态下内源性glucagon被奥曲肽抑制有关。

讨论与展望
该研究首次证实纳克级glucagon(仅临床剂量的1/20000)可显著加速Lyumjev^?吸收，其机制可能通过局部皮下血管舒张实现。值得注意的是，这种效应在已含血管扩张剂的Lyumjev^?中更显著，提示多通路协同作用。虽然当前麻醉猪模型存在代谢干扰等局限，但结果为开发全自动人工胰腺(AP)提供了关键技术路径——快速胰岛素吸收可减少患者干预需求，使"闭环系统"真正闭环。后续需在T1D患者中验证该方案的安全性及有效性，特别是评估餐后内源性glucagon存在时的代谢影响。

创新价值
突破性地将"升糖激素"转化为"胰岛素增效剂"，以5.5 ng/单位的极低剂量实现临床意义的吸收加速。若转化成功，可能推动胰岛素制剂进入"纳克协同"新时代，为糖尿病精准治疗开辟新维度。论文发表于《Current Therapeutic Research》，为制剂改良提供了全新思路。