综述：脓毒症中的坏死性凋亡：机制与治疗潜力

这篇综述系统阐述了坏死性凋亡（necroptosis）在脓毒症（sepsis）中的双重作用机制，聚焦RIPK1-RIPK3-MLKL信号轴（RIPK1/RIPK3/MLKL axis）如何通过释放损伤相关分子模式（DAMPs）和促炎因子加剧全身炎症反应，同时探讨靶向干预该通路联合肠道菌群（gut microbiota）调节的创新治疗策略。

　　

脓毒症中的坏死性凋亡：机制与治疗潜力

摘要

脓毒症作为威胁生命的全身炎症反应综合征，其复杂病理机制与细胞死亡途径密切相关。坏死性凋亡（necroptosis）作为一种受调控的坏死性细胞死亡形式，通过RIPK1-RIPK3-MLKL信号轴驱动细胞膜破裂，释放大量促炎介质，成为脓毒症治疗的新靶点。

1. 引言

全球每年约100万脓毒症死亡病例中，ICU患者死亡率高达35.5%。传统抗生素和器官支持疗法对细胞死亡机制调控有限，而坏死性凋亡抑制剂Necrostatin-1（Nec-1）在缺血性疾病中的成功应用，为脓毒症治疗提供了新思路。

2. 坏死性凋亡的激活与信号转导

当凋亡（apoptosis）被抑制时，死亡受体（如TNFR1、TLRs）激活触发"备用机制"坏死性凋亡。核心分子RIPK1与RIPK3形成"PANoptosome"复合物，磷酸化MLKL蛋白使其寡聚化并穿孔细胞膜。表观调控如DNA甲基化（DNA methylation）和miR-873可通过调节RIPK1表达影响该过程。

3. 细胞死亡交叉对话

坏死性凋亡与凋亡、焦亡（pyroptosis）、铁死亡（ferroptosis）存在复杂交互：

• 凋亡转换：Caspase-8抑制时，RIPK1转向激活坏死性凋亡
• 焦亡协同：Caspase-1切割gasdermin D可增强炎症
• 铁死亡关联：GPX4失活导致的脂质过氧化与RIPK1激活相互促进

4. 肠道菌群-免疫轴

肠道菌群失调（dysbiosis）通过以下途径加剧脓毒症：

• 屏障破坏：坏死性凋亡导致肠上皮细胞死亡，促进LPS入血
• 代谢物改变：短链脂肪酸（SCFAs）减少削弱抗炎作用
• 免疫失衡：菌群代谢物通过AhR受体调控T_reg/T_H17平衡

5. 治疗策略创新

• 靶向抑制剂：Nec-1（RIPK1抑制剂）、GSK872（RIPK3抑制剂）
• 干细胞疗法：间充质干细胞（MSCs）分泌TSG-6调控巨噬细胞极化
• 技术融合：CRISPR筛选发现RIPK3调控新靶点；AI预测MLKL磷酸化位点

6. 挑战与展望

需平衡抗炎与免疫防御，如联合抗生素与坏死性凋亡时序性抑制。纳米载体递送siRNA沉默MLKL基因，或将成为精准治疗突破口。

（注：全文严格基于原文缩编，未新增非原文结论）