综述：铁死亡在免疫细胞中的作用：对肿瘤免疫和癌症治疗的影响

（编辑推荐）本综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）与肿瘤免疫的复杂互作：铁死亡通过脂质过氧化（GPX4下调）和铁代谢调控影响免疫细胞（如CD8+ T细胞、NK细胞）功能，既能激活抗肿瘤免疫（释放DAMPs），又可导致免疫抑制（TAMs向M2极化）。文章揭示了靶向铁死亡联合免疫检查点抑制剂（ICIs）的治疗潜力，为克服肿瘤耐药性提供新思路。

　　

关键通路调控癌症中的铁死亡

铁死亡受氧化还原平衡、铁代谢和脂质过氧化相关酶及信号通路严格调控。其中，谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是核心负调控因子，其下调会导致毒性脂质过氧化物积累。p53、YTHDC1等抑癌基因通过促进铁死亡抑制肿瘤，而PI3K-Akt-mTOR等致癌通路则增强铁死亡抵抗。最新研究发现，性激素上调的磷脂修饰酶MBOAT1/2能非依赖性地抑制铁死亡，为激素相关癌症治疗提供新靶点。

铁死亡与巨噬细胞的互作

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在铁死亡调控中具有双重作用：一方面通过清除铁死亡肿瘤细胞发挥抗肿瘤效应，另一方面铁死亡衍生的脂质过氧化产物可诱导TAMs向免疫抑制性M2表型极化。研究显示，铁代谢紊乱会改变巨噬细胞功能，而诱导巨噬细胞铁死亡可能逆转肿瘤微环境免疫抑制状态。

铁死亡与T细胞功能

CD8⁺ T细胞和NK细胞的铁死亡会显著削弱抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞通过释放铁死亡抑制因子（如色氨酸代谢产物）或直接诱导免疫细胞铁死亡来逃避免疫监视。有趣的是，铁死亡肿瘤细胞释放的损伤相关分子模式（DAMPs）如HMGB1可通过TLRs/NLRs激活树突细胞（DCs），增强抗原呈递并促进T细胞活化。

铁死亡与免疫治疗联合策略

靶向铁死亡与免疫检查点阻断（如PD-1/CTLA-4抑制剂）的联合疗法展现出协同效应。临床前研究表明，GPX4抑制剂联合髓系来源抑制细胞（MDSC）阻断可显著增强抗肿瘤免疫。肠道菌群代谢产物对铁死亡的调控提示微生物组干预可能是增强免疫治疗响应的潜在途径。

结论与展望

铁死亡与免疫系统的动态互作既是肿瘤进展的"双刃剑"，也是治疗创新的突破口。未来研究需明确铁死亡敏感性的生物标志物，优化联合治疗时序，并探索组织特异性调控机制。中国学者在该领域的资助下（如中关村精准医学基金会JZXY2409T01），正推动铁死亡免疫疗法向临床转化迈进。