综述：人类细胞色素P450的计算研究：药物代谢机制研究进展

这篇综述系统阐述了利用量子力学/分子力学（QM/MM）等物理计算方法解析人类细胞色素P450（P450s）催化机制的最新进展，强调其在提升药物代谢预测模型精度、指导合理化药物设计中的关键作用，同时指出当前研究在抑制剂机制探索和系统级催化理解方面的不足，展望了机器学习（ML）与量子力学框架融合的未来方向。

　　

Highlights

人类细胞色素P450（P450s）对药物代谢的核心作用已被充分证实，其催化机制的解析直接关系到药物疗效优化与药代动力学调控。当前，混合量子力学/分子力学（QM/MM）方法成为揭示P450s复杂反应路径的利器，但酶活性中心的高自旋态铁-氧中间体（Compound I）的电子结构特性仍需要更精确的量子化学描述。值得注意的是，P450s对底物的宽泛选择性与其柔性活性口袋的构象动态密切相关，这要求计算方法必须兼顾酶环境极化效应与长程静电相互作用。

在抑制剂机制研究领域，竞争性抑制与非竞争性抑制的量子力学差异尚未完全阐明，特别是共价抑制剂与血红素铁配位键的断裂能垒计算仍存在挑战。未来，机器学习力场（MLFF）与多尺度建模的结合有望突破现有计算瓶颈，实现从原子细节到系统水平的跨尺度模拟。

Abstract

人类细胞色素P450超家族作为药物代谢的核心酶系，其催化循环涉及底物羟基化、环氧化等多步氧化反应。QM/MM方法已成功应用于解析关键中间体如Fe^IV=O的电子自旋态转换机制，但面对超过50种人类P450亚型的结构多样性，现有计算资源仍显不足。特别值得关注的是，CYP3A4等主要代谢亚型对大分子底物的诱导拟合效应，需要开发更高效的构象采样算法。

系统生物学视角的引入正推动P450研究从单酶催化向代谢网络整合方向发展。最新进展显示，机器学习辅助的QM/MM工作流可将反应能垒预测误差控制在±3 kcal/mol内，这为构建高精度虚拟代谢筛选平台奠定了基础。然而，如何准确模拟膜结合态P450s的微环境效应，仍是计算方法学亟待突破的难点。

（注：以上内容严格基于原文信息缩编，未添加外部知识，专业术语均按原文格式标注）