SGLT2抑制剂与DPP4抑制剂在系统性糖皮质激素治疗的2型糖尿病患者中的死亡率、肾脏及安全性结局：一项真实世界探索性研究

本研究针对SGLT2抑制剂（SGLT2i）在糖皮质激素治疗的2型糖尿病（T2D）患者中的安全性和有效性空白，通过TriNetX全球数据库开展真实世界队列分析。结果显示，与DPP4抑制剂（DPP4i）相比，SGLT2i显著降低全因死亡率（RR 0.73）和肾脏复合结局风险（RR 0.81），且未增加糖尿病酮症酸中毒等不良事件风险，为临床决策提供了重要依据。

　　

糖皮质激素作为抗炎和免疫抑制的核心药物，广泛应用于哮喘、慢性阻塞性肺病等疾病，但其引发的代谢紊乱（如高血糖、骨质疏松）和感染风险始终是临床难题。尤其对于2型糖尿病（T2D）患者，糖皮质激素的“双刃剑”效应更为突出。尽管钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）已被证实可改善T2D患者的心肾结局，但关键临床试验均排除了糖皮质激素使用者，导致这类特殊人群的用药安全性和疗效长期缺乏证据。美国心脏病学会甚至警告，糖皮质激素可能加剧SGLT2i相关的糖尿病酮症酸中毒（DKA）风险。这一知识缺口严重限制了SGLT2i在临床中的合理应用。

为填补这一空白，Hadassah Medical Center的研究团队利用TriNetX全球医疗数据库（覆盖1.67亿患者），开展了一项大规模真实世界研究。他们纳入2015-2021年间接受口服糖皮质激素治疗的T2D患者（eGFR >30 mL/min/1.73 m²），通过1:1倾向评分匹配比较了SGLT2i与二肽基肽酶-4抑制剂（DPP4i）的临床结局。研究主要终点包括全因死亡率和肾脏复合结局（CKD 4期、eGFR <30 mL/min/1.73 m²或透析启动），同时评估了DKA、泌尿生殖道感染等安全性指标。

研究方法上，团队采用三重策略确保数据可靠性：首先，通过39个基线变量（包括人口统计学、合并症、实验室指标等）进行严格匹配；其次，设置3年随访上限以减少时间依赖性混杂；最后，针对性别和不同对照药物（磺脲类）进行敏感性分析。队列最终纳入9090例匹配患者（48.3%为女性），平均eGFR 82.4 mL/min/1.73 m²，中位随访3年。

研究结果呈现三大突破性发现：

1. 死亡率显著改善：SGLT2i组全因死亡率为7.8%，较DPP4i组（10.7%）降低27%（RR 0.73），绝对风险下降2.9%。男性获益更显著（RR 0.74 vs 女性0.86）。
2. 肾脏保护作用：SGLT2i组肾脏复合结局发生率降低19%（10.4% vs 12.8%，RR 0.81），且ESKD/透析风险呈下降趋势（RR 0.75）。
3. 安全性疑虑解除：尽管理论风险存在，SGLT2i未增加生殖道感染（125例 vs DPP4i组119例）或骨折风险，DKA发生率虽数值略高（67 vs 59例）但无统计学差异（RR 1.13）。

讨论部分揭示了更深层的临床意义。该研究首次证实，在糖皮质激素治疗的T2D人群中，SGLT2i可能通过多重机制（如改善钠/葡萄糖稳态、减轻血管功能障碍）抵消糖皮质激素的代谢副作用，这与Kahwash提出的“SGLT2i作为糖皮质激素治疗赋能剂”假说高度契合。值得注意的是，针对肾移植患者（需长期免疫抑制治疗）的亚组分析显示，SGLT2i的肾脏保护作用可能延伸至这一高危人群，为正在进行的RENAL LYFECYCLE临床试验（NCT05374291）提供了前瞻性依据。

研究局限性包括缺乏糖皮质激素剂量信息和个体水平数据，但作者强调，这些发现为改变临床实践提供了“级联证据”：从机制研究（美国心脏病学会警告）到真实世界验证，最终呼吁开展针对性RCT。论文发表于《Diabetes Research and Clinical Practice》，不仅解决了糖皮质激素与SGLT2i联用的“证据荒漠”问题，更开创性地提出代谢药物可能优化免疫治疗安全性的新范式。