综述：揭示扩散模型在小分子生成中的潜力

这篇综述系统阐述了扩散模型（DMs）在药物研发中生成小分子结构的突破性进展，涵盖理论原理（如DDPM框架、SE(3)-等变性）、分子表征（1D/2D/3D）及靶向/非靶向生成策略，对比了QM9等数据集上18种模型的性能，为克服传统药物发现的高成本、长周期瓶颈提供了AI驱动的创新方案。

　　

扩散模型：重塑药物设计的分子生成革命

Abstract
生成式人工智能（AI）正为化学家打开药物设计的新思路，其中扩散模型（DMs）凭借其从噪声中迭代生成数据的能力，成为探索化学空间的有力工具。本文综述了DMs在分子生成中的最新进展，从理论框架到实际应用，揭示了其在加速药物研发中的潜力。

Introduction
传统药物发现面临周期长、成本高、失败率高等挑战，而AI驱动的虚拟筛选可显著提升效率。DMs通过正向扩散（逐步添加噪声）和反向扩散（逐步去噪）过程，能够生成具有特定性质的3D分子结构，超越了VAE和GAN等传统模型。分子表征方式（如SMILES、2D图、3D点云）的多样性为DMs提供了丰富的输入形式，而SE₍₃₎-等变性的引入则确保了生成结构的几何合理性。

The proposed taxonomy
DMs可分为“靶向无关”和“靶向相关”两类。前者用于探索广阔化学空间，后者则专注于生成与特定蛋白质靶点结合的配体。这一分类为研究者提供了清晰的导航框架。

Overview of diffusion models
DMs的核心在于通过神经网络学习噪声的逐步去除，从而从高斯噪声中恢复数据分布。DDPM框架定义了理论上的正向和反向扩散过程，其中反向扩散通过预测噪声实现数据重建。

Basic formulations
DDPM的正向扩散过程q(x_t|x_t-1)逐步将数据x₀转化为噪声x_T，而反向过程q(x_t-1|x_t,x₀)则通过神经网络p_θ(x_t-1|x_t)估计，最终生成符合目标分布的分子结构。

Equivariant diffusion models
等变性（如SE₍₃₎）确保分子性质在坐标变换下保持一致，这对3D分子生成至关重要。通过引入等变性约束，DMs能够生成几何合理的结构。

Diffusion models for molecule generation
分子生成需同时处理连续坐标（如原子位置矩阵X∈R^n×3）和分类特征（如原子类型）。DMs通过扩散过程直接处理坐标，并将分类特征转化为概率编码，实现端到端生成。

Neural network architectures
U-Net和Transformer最初用于图像生成，而图神经网络（GNNs）和消息传递神经网络（MPNNs）因其对分子结构的天然适配性成为主流。

Target-free generation
QM9数据集被广泛用于评估非靶向生成，涵盖几何、电子和热力学性质。模型需平衡有效性、独特性和新颖性，而MiDi等表现优异。

Target-aware generation
靶向生成聚焦于蛋白质-配体结合，CrossDocked2020是常用基准。模型需结合蛋白口袋信息生成稳定配体，但能量合理性和结合姿态仍是挑战。

Benchmarking representative DMs
18种模型在QM9、GEOM-Drugs和CrossDocked2020上的评估显示，靶向模型在结合亲和力优化上表现突出，但普遍缺乏物