整合蛋白质组学与靶向二代测序揭示低级别脑膜瘤异质性及ANXA3作为NF2突变型脑膜瘤新治疗靶点

为解决低级别脑膜瘤（WHO 1-2级）临床异质性及NF2突变型肿瘤缺乏靶向治疗的问题，英国普利茅斯大学团队通过整合蛋白质组学与靶向二代测序（NGS），首次发现ANXA3在NF2?/?脑膜瘤中特异性高表达，并通过体外实验和NSG小鼠模型证实其促增殖作用。该研究为NF2突变型脑膜瘤提供了首个潜在治疗靶点，相关成果发表于《eBioMedicine》。

　　

脑膜瘤作为最常见的原发性脑肿瘤，尽管WHO 1级患者预后较好，但部分病例仍表现出侵袭性生长甚至向高级别转化。这种临床异质性的背后，NF2基因双等位突变（NF2^?/?）是最常见的驱动因素，却缺乏针对性治疗方案。更复杂的是，低级别脑膜瘤中存在未被认知的分子亚群，这为精准诊疗带来巨大挑战。

英国普利茅斯大学脑肿瘤卓越中心的研究团队开展了一项开创性研究，通过整合高通量蛋白质组学和靶向NGS技术，对118例脑膜瘤样本进行多组学分析。研究发现NF2^?/?肿瘤可进一步分为两个具有不同分子特征的亚群，并首次鉴定出膜联蛋白3（ANXA3）是该亚型的关键促增殖因子。相关成果发表在《柳叶刀》旗下期刊《eBioMedicine》，为脑膜瘤的分子分型和靶向治疗提供了新视角。

研究采用三大关键技术：1）Illumina TruSight Oncology 500 panel进行靶向NGS测序，分析NF2、AKT1^E17K等驱动突变；2）LC-MS质谱技术对27例基因分型明确的肿瘤组织进行蛋白质组学分析；3）建立NF2^?/?原代细胞模型和NSG小鼠原位移植模型验证ANXA3功能。样本来源于英国Derriford医院和Southmead医院的临床队列。

基因组学揭示突变协同效应
通过NGS检测发现ATM-BIVM-ERCC5等新型共突变组合，提示DNA修复与生长因子信号通路（如PIK3C2B-SDHD）存在协同作用。这与传统认知中NF2突变与其他驱动突变互斥的现象形成对比。

蛋白质组学定义分子亚群
4162个蛋白质的定量分析显示，NF2^?/?肿瘤明显分为两个集群：Cluster 1富含SMARCB1突变和DNA损伤相关蛋白，对应纤维型/过渡型组织学；Cluster 2以钙化型为主，呈现β-catenin信号特征。这种分层独立于已知的1p缺失或CDKN2A突变等预后标志。

ANXA3的转化医学价值
在NF2^?/?肿瘤中，ANXA3表达量较正常脑膜组织提升3.5倍。功能实验显示，shRNA敲低ANXA3可使原代细胞增殖标志物MCM2减少40%，并抑制ERK1/2磷酸化。更重要的是，NSG小鼠模型中ANXA3敲除使肿瘤生长减缓67%，首次证实其体内治疗潜力。

这项研究的意义在于三方面突破：首先，建立了低级别脑膜瘤的蛋白质组学分型标准，特别是NF2^?/?亚群的细分；其次，发现ATM-ERCC5等共突变模式为理解肿瘤异质性提供新机制；最重要的是，ANXA3作为首个经体内外验证的NF2^?/?特异性靶点，为开发小分子抑制剂奠定基础。研究者特别指出，已进入临床试验的ANXA3抑制剂SL18在乳腺癌中的成功案例，有望加速该靶点向脑膜瘤治疗的转化。

讨论部分强调，虽然ANXA3在高级别肿瘤中表达量有所下降，但其促增殖功能仍然关键，提示不同级别NF2^?/?肿瘤可能存在"剂量-效应"差异。团队计划下一步构建条件性基因敲除小鼠模型，以解析ANXA3调控MAPK通路的具体机制。这些发现不仅为脑膜瘤精准医疗开辟新途径，也为理解NF2缺失引发的信号网络重塑提供重要线索。