膳食转换与间歇性 fasting 协同改善肥胖小鼠餐后短链脂肪酸代谢紊乱的机制研究

为解决肥胖状态下餐后短链脂肪酸(SCFAs)响应紊乱的机制问题，西班牙Universitat Rovira i Virgili团队开展间歇性 fasting(IF)与膳食转换对饮食诱导肥胖(DIO)小鼠代谢调控的研究。发现IF联合膳食 switch 显著改善葡萄糖耐受性，并通过调节Alistipes finegoldii等菌群重塑SCFAs动态平衡。该研究为代谢疾病的时序营养干预提供新靶点，发表于《eBioMedicine》。

　　

当前全球肥胖症流行背景下，代谢紊乱与肠道菌群的相互作用机制成为研究热点。尽管间歇性 fasting(IF)和膳食干预被证明能改善代谢健康，但关于其对已确立肥胖的治疗效果、特别是餐后短链脂肪酸(SCFAs)动态变化的影响仍存在知识空白。既往研究多聚焦空腹状态SCFAs水平，而忽视了餐后这一关键代谢窗口期，且不同IF方案与饮食组合的协同效应尚不明确。

西班牙Universitat Rovira i Virgili的研究团队在《eBioMedicine》发表重要成果，通过饮食诱导肥胖(DIO)小鼠模型，系统比较了1:1和2:1两种IF方案与高脂饮食(HFD)/正常饲料(NCD)组合的代谢效应。研究发现IF联合膳食 switch 可显著改善葡萄糖耐受性，其机制与特定菌群(如Alistipes finegoldii)调控的餐后SCFAs动态响应密切相关。

研究采用多组学技术联用策略：通过16S rRNA基因测序分析粪便菌群组成；气相色谱-质谱联用(GC-MS/MS)定量血浆和粪便中SCFAs(乙酸acetate、丙酸propionate、丁酸butyrate)；建立饮食干预队列(12只/组)进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和胰岛素耐量试验(ITT)；并纳入18例肥胖患者队列验证菌群-代谢关联。

【间歇性 fasting 改善代谢健康】
比较1:1(隔日禁食)和2:1(两日进食+一日禁食)两种IF方案发现，持续HFD喂养下IF能阻止体重增加，使空腹血糖、胰岛素、胆固醇等指标改善程度与膳食 switch 相当。值得注意的是，IF在HFD背景下即可改善葡萄糖耐受性，且与体重变化无关。组织学显示IF显著减小皮下和内脏脂肪细胞面积，这与白色脂肪组织米色化标志物Ucp1 mRNA上调相关。

【菌群重塑的饮食依赖性】
β多样性分析揭示IF对菌群的影响高度依赖饮食背景：在NCD条件下IF1:1引起28个菌属显著变化，包括Alistipes finegoldii和Ileibacterium valens的富集；而在HFD中仅引起有限改变。特别发现A. finegoldii与餐后SCFAs水平正相关，在人类队列中也验证其与糖化血红蛋白(HbA1c)负相关，提示其作为跨物种代谢调节因子的潜力。

【餐后SCFAs动态的核心作用】
突破性地发现：瘦鼠餐后粪便SCFAs升高而血浆乙酸/丁酸降低的生理节律，在肥胖鼠中被完全破坏。所有干预措施均能部分恢复这一节律，其中膳食 switch 对血浆丙酸响应的修复最显著。回归分析表明，粪便乙酸餐后响应是影响体重和葡萄糖稳态(R²=0.486)的最强预测因子。

【讨论与意义】
该研究首次系统阐释：1) IF在持续HFD摄入下仍能通过非体重依赖途径改善代谢；2) 膳食 switch 与IF1:1协同产生最优代谢获益，其机制涉及A. finegoldii介导的SCFAs时序调控；3) 餐后(而非空腹)SCFAs动态是评估菌群功能的关键窗口。这些发现为开发针对肥胖患者肠道菌群的时序营养干预策略奠定理论基础，同时提示监测餐后代谢物波动可能比静态指标更具临床价值。研究局限性包括未使用纯化对照饲料，以及需进一步通过粪菌移植验证A. finegoldii的因果作用。