局部晚期直肠癌新辅助治疗新策略：TAS-102联合长程放疗的II期多中心试验及病理完全缓解率提升

为解决局部晚期直肠癌(LARC)传统新辅助疗法病理完全缓解率(pCR)低(13%)的问题，山东第一医科大学附属肿瘤医院团队开展TAS-102联合长程放疗的II期研究。结果显示新型全直肠系膜切除术(TNT)方案使pCR率达32%(95%CI 19-48)，主要病理缓解率52%，且毒性可控(3级血液学毒性20%)，为器官保留策略提供新选择。

　　

在直肠癌治疗领域，如何提高局部晚期直肠癌(LARC)患者的病理完全缓解率(pCR)一直是临床面临的重大挑战。传统氟尿嘧啶类药物的新辅助放化疗方案pCR率仅约13%，即使加入奥沙利铂也仅提升至17%，但伴随显著的毒性增加。近年来兴起的全直肠系膜切除术(TNT)策略虽将pCR率提升至28%左右，但骨髓抑制、腹泻等3级以上毒性发生率高达48%，严重影响患者生活质量。更令人困扰的是，约50%的低位直肠癌患者因肿瘤距肛缘<5cm而面临永久造瘘风险，亟需更高效安全的治疗方案来增加器官保留机会。

山东第一医科大学附属肿瘤医院JBYue团队在《eClinicalMedicine》发表了一项突破性研究，创新性地将抗肿瘤新药TAS-102(三氟尿苷/替吡嘧啶)引入LARC新辅助治疗。这种口服制剂通过独特机制——三磷酸化三氟尿苷掺入DNA干扰复制，不同于传统氟尿嘧啶抑制胸苷酸合成酶的作用途径。研究人员设计了三阶段治疗方案：50Gy/25次放疗期间同步TAS-102(35mg/m² bid第1/3/5周)，继以2周期巩固化疗(奥沙利铂85mg/m²+TAS-102)，最终在放疗后7-11周手术。

关键技术包括：1)多中心II期试验设计(ChiCTR2200063142)，采用Simon两阶段法评估50例Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者；2)放疗靶区涵盖原发灶及区域淋巴结(髂内/闭孔等)；3)病理评估采用改良Ryan标准，临床完全缓解(cCR)综合MRI/内镜/指检判断；4)毒性按CTCAE v5.0分级。

研究结果显示：
患者特征：入组患者90%为Ⅲ期，50%肿瘤距肛缘≤5cm，46%存在直肠系膜筋膜侵犯(MRF+)，36%有壁外血管侵犯(EMVI+)，更具临床挑战性。

疗效数据：44例手术患者中pCR率达32%(14/44)，显著超过预设的13%基准。值得注意的是，所有患者均实现R0切除，61%达到淋巴结完全消退(ypN0)。16例达到pCR/cCR的患者仅1例出现远处转移，提示深度缓解与预后相关。

安全性：3-4级血液学毒性发生率26%(中性粒细胞减少为主)，但无手足皮肤反应——这一优势显著优于卡培他滨(31%发生率)。3级腹泻发生率14%，仅1例出现吻合口瘘(2%)。

讨论启示：该研究首次证实TAS-102在LARC新辅助治疗中的价值，其32%的pCR率媲美PRODIGE23试验的mFOLFIRINOX方案(27.5%)，但毒性谱更优。特别对低位直肠癌，该方案可能增加"观察等待"策略适用人群。研究创新点在于：1)突破TAS-102仅用于转移癌的传统；2)采用间歇给药(第1/3/5周)平衡疗效与毒性；3)证实TAS-102放疗增敏作用。

局限性在于单臂设计无法直接比较传统方案，且随访时间(中位20.1月)不足以评估长期生存。但这项研究为不耐受氟尿嘧啶的患者提供新选择，其采用的"放疗同步靶向化疗+短程巩固"模式为个体化TNT方案设计开辟新思路。目前团队已启动III期试验(NCT06850090)直接比较TAS-102与卡培他滨，结果值得期待。