新烟碱类杀虫剂暴露与女性生殖内分泌紊乱及卵巢储备功能下降的关联：一项IVF/ICSI人群的回顾性研究

【编辑推荐】本研究针对新烟碱类杀虫剂(NNIs)环境暴露对女性生殖健康的潜在危害，通过分析436对接受IVF/ICSI治疗女性的血清和卵泡液样本，采用LC-MS/MS检测15种NNIs，结合线性回归和BKMR模型，首次揭示NNIs暴露与性激素紊乱及卵巢储备功能下降的关联，为环境污染物致生殖内分泌干扰提供重要流行病学证据。

　　

随着现代农业的快速发展，新烟碱类杀虫剂(NNIs)已成为全球使用最广泛的农药品种。这类化合物凭借其高效杀虫特性和水溶性优势，不仅残留在农作物表面，更通过土壤、水源甚至空气持续进入生态环境。令人担忧的是，越来越多的研究发现NNIs能穿透人体屏障，在血液、尿液、乳汁等多种生物样本中被检出。尽管已有研究提示NNIs可能干扰男性生殖功能，但关于其对女性生殖系统影响的研究却寥若晨星，特别是缺乏临床人群的直接证据。

针对这一科学空白，中山大学附属第六医院生殖医学中心的研究团队开展了一项创新性研究。研究人员聚焦接受体外受精/卵胞浆内单精子注射(IVF/ICSI)治疗的不孕女性群体，通过分析436对血清和卵泡液样本中15种NNIs的暴露水平，系统评估了这些环境污染物与女性性激素水平和卵巢储备功能指标的关联。这项重要成果发表在环境健康领域权威期刊《Ecotoxicology and Environmental Safety》上。

研究采用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)技术精确测定生物样本中的NNIs浓度，通过线性回归模型和贝叶斯核机器回归(BKMR)模型分析暴露-效应关系。研究队列来自中国南方地区2017-2020年间接受辅助生殖治疗的不孕夫妇，排除了染色体异常、重大器官功能障碍等混杂因素。主要评估指标包括月经周期第3天的卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、雌二醇(E2)等6项性激素，以及抗缪勒管激素(AMH)和经阴道超声测量的窦卵泡计数(AFC)这两项卵巢储备功能关键指标。

在样本检测与分布特征方面，研究揭示N-去甲基- acetamiprid(N-dm-ACE)是所有样本中检出率最高(100%)的优势化合物，而imidacloprid(IMI)、clothianidin(CLO)等在其他基质中常见的NNIs在生殖系统中的检出率显著降低。值得注意的是，卵泡液中IMI的检出与AFC降低1.857个单位(95%CI: -3.245~-0.469)和FSH升高0.850 mIU/mL(95%CI: 0.309~1.392)显著相关，提示该化合物可能直接影响卵泡发育。

关于NNIs与性激素的关联分析显示，卵泡液acetamiprid(ACE)检出与催乳素(PRL)水平升高4.182 ng/mL(95%CI: 0.049~8.314)相关，而血清thiamethoxam(THX)暴露则与睾酮(T)降低0.204 ng/dL(95%CI: -0.391~-0.017)存在关联。BKMR模型进一步发现，当所有NNIs处于第60百分位以上时，卵巢储备功能指标呈现下降趋势，而性激素指标则出现紊乱性变化，这种"此消彼长"的现象强烈提示NNIs可能通过干扰下丘脑-垂体-卵巢轴(H-P-O轴)的反馈调节机制产生内分泌干扰效应。

在混合暴露效应评估中，研究创新性地构建了"未暴露NNIs"的虚拟变量。分析显示，在卵泡液和血清中均未检出NNIs(除N-dm-ACE外)的个体，其AMH水平显著提高0.295 ng/mL(95%CI: 0.039~0.551)，AFC增加2.625个(95%CI: 0.609~4.641)，这为NNIs暴露的生殖毒性提供了反向证据。敏感性分析排除了年龄≥35岁和BMI>24 kg/m²的个体后，结果保持稳健，证实了发现的可靠性。

这项研究首次从流行病学角度证实了NNIs暴露与女性生殖内分泌紊乱及卵巢储备功能下降的关联。其重要意义在于：一方面为环境污染物致生殖障碍提供了新的病因学证据；另一方面提示临床医生应关注不孕患者的农药暴露史；更重要的是，研究结果为制定NNIs的安全暴露阈值提供了科学依据。尽管存在样本来源单一、横断面设计等局限，但研究采用的配对生物样本、先进检测技术和多重统计模型显著提升了结论的可信度。未来需要更大样本的队列研究和机制探索，以明确NNIs干扰H-P-O轴的具体分子通路，为生殖健康保护提供更精准的干预靶点。