综述：胃癌：从生物标志物到功能性精准医学

这篇综述系统阐述了胃癌（GC）治疗的最新进展，重点介绍了基于生物标志物（如HER2、PD-L1、CLDN18.2）的靶向治疗、抗体偶联药物（ADC）及免疫检查点抑制剂（如PD-1）的应用，并探讨了功能性精准医学（如患者来源类器官模型）在个体化治疗中的潜力。

　　

我们的胃癌认知正在演变

2022年全球约100万人确诊胃癌（GC），其死亡率居癌症第五位，男性占比60%。近端胃癌（胃食管结合部/GEJ）发病率显著上升。传统组织学分类（肠型/弥漫型）正被分子分型补充：TCGA研究将GC分为EBV阳性（8.8%）、微卫星不稳定（MSI，21.7%）、染色体不稳定（CIN，49.8%）和基因组稳定（GS，19.7%）四类，其中EBV和MSI亚型对免疫治疗敏感，而CIN亚型富含RTK扩增等可靶向变异。

转移性GC的现有治疗方案

一线治疗以铂类-氟尿嘧啶双药化疗为基石，联合靶向抗体：

• HER2阳性（IHC3+/FISH+）加用曲妥珠单抗（ToGA试验证实生存获益）
• PD-L1阳性（CPS≥1或≥5）联合帕博利珠单抗/纳武利尤单抗
• CLDN18.2阳性新增Zolbetuximab（SPOTLIGHT试验中位PFS延长至10.6个月）
  二线治疗中，雷莫芦单抗（抗VEGFR2）或T-DXd（HER2-ADC）成为标准，三线可选TAS-102或瑞戈非尼。

免疫联合治疗：1+1>2？

KEYNOTE-811试验显示，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗使HER2阳性GC中位OS达20个月（HR=0.80）。双特异性抗体（如靶向PD-1/TIGIT的Rilvegostomig）初步显示疗效，但CTLA-4抑制剂伊匹木单抗未能进一步增效。

CLDN18.2：从紧密连接蛋白到一线靶点

约77%的GC存在CLDN18.2表达。Zolbetuximab联合化疗在SPOTLIGHT/GLOW试验中显著延长PFS（8.2-10.6个月），其与PD-1抗体联用的早期试验疾病控制率（DCR）达100%。

克服HER2耐药的新策略

HER2异质性表达和RAS/MAPK通路共突变导致耐药。MOUNTAINEER-02试验中，图卡替尼+曲妥珠单抗+雷莫芦单抗方案对耐药患者ORR达70.6%。双抗KN026（靶向HER2双表位）在高表达组ORR为56%。

ADC：精准投递的变革力量

T-DXd在DESTINY-Gastric01试验中二线治疗ORR达51%（vs化疗14%），中位OS延长4.1个月。针对CLDN18.2（NCT06346392）、TROP2（NCT06356311）等靶点的ADC正在开发中。

FGFR2b：即将进入临床？

10-30%的GC过表达FGFR2b。抗体Bemarituzumab在FIGHT试验中使高表达组（≥10%阳性细胞）中位OS翻倍（24.7 vs 11.1个月）。小分子抑制剂Futibatinib在高水平扩增组DCR达50%。

靶向染色体不稳定性（CIN）

CIN肿瘤常伴DNA修复缺陷。PARP抑制剂奥拉帕利联合化疗在ATM阴性亚组中位OS延长2个月（12.0 vs 10.0个月）。WEE1抑制剂联合紫杉醇在TP53突变组ORR达24%。

折戟的靶向通路

EGFR/MAPK和PI3K/mTOR抑制剂屡屡失败，但EGFR扩增亚组（n=8）使用西妥昔单抗DCR达100%。KRAS^G12D抑制剂（NCT06056024）或为小众患者带来希望。MET抑制剂Savolitinib在扩增组单药ORR达50%，但双抗Amivantamab（MET/EGFR）无效。

功能性精准医学的未来

患者来源模型正重塑治疗决策：

• PDX模型再现临床异质性（Gao et al. 2015）
• 类器官预测FLOT化疗敏感性（准确率90-100%）
• 肿瘤芯片可模拟肿瘤-微环境互作
  VIKTORY试验证实，基于分子分层的靶向治疗组中位OS延长2.9个月（9.8 vs 6.9个月）。国际联盟需建立标准化功能性检测平台以推动临床转化。