基于高通量生理药代动力学模型的化学物质潜在全身可用性分类及其在安全评估中的应用

为解决化学安全评估中动物实验依赖性强、评估效率低的问题，研究人员通过高通量生理药代动力学(HT-PBK)建模，提出了一种定量评估化学物质潜在全身可用性(PSA)的新方法。该研究定义了低、中、高PSA关注等级，并对EPAA NAM Designathon的150种化合物进行了分类验证，准确率达95%。这一成果为替代动物实验的化学安全评估框架提供了关键技术支持，推动了基于新方法学(NAMs)的毒性评估体系发展。

　　

在化学物质安全评估领域，传统动物实验面临伦理争议和效率瓶颈的双重挑战。欧洲环境署(EEA)数据显示，市场上约70%的化学品缺乏充分的安全数据，而欧盟REACH法规对低产量化合物的监管存在明显漏洞。这种评估缺口与公众对动物实验的日益抵触形成尖锐矛盾，迫使科学界寻找革新性解决方案。欧洲替代方法合作联盟(EPAA)提出的NAM Designathon倡议正是这一背景下的产物，其核心是通过整合毒代动力学(TK)与毒效动力学(TD)数据构建二维评估矩阵。

这项发表于《Environment International》的研究由ONTOX项目团队完成，他们聚焦于评估框架中的关键维度——潜在全身可用性(PSA)分类。研究人员创新性地定义了PSA的三个关注等级：低关注化合物（体内浓度难以达到生物活性水平）、中关注化合物（毒性取决于暴露场景）和高关注化合物（极小暴露即可致毒）。为量化这一特性，团队开发了峰值全身可用性因子(PSAF)和平均全身可用性因子(MSAF)两个指标，通过高通量生理药代动力学(HT-PBK)建模对139种化合物进行了系统评估。

关键技术方法包括：1) 使用PK-Sim软件建立通用PBK模型，模拟五年每日口服暴露后的体内化合物积累；2) 整合ADMETLab和ADMET Predictor等工具预测关键参数如logD、logS和肝清除率；3) 采用Berezhkovskiy分配方法计算组织分布；4) 通过手动文献检索建立专家判断基准数据集，验证模型预测准确性。

研究结果部分：
3.1 PSA关注等级的定义依据
通过模拟五种典型化合物的血浆浓度-剂量曲线，证实仅极端化合物（如几乎不吸收的化合物1和强蓄积性化合物5）适合直接归类为低或高关注，大多数小分子药物、农药等应列为中关注等级。这支持了"硬性"PSA定义的合理性——即仅当化合物体内行为呈现极端特征时才进行优先或降级处理。

3.2 PBK模型量化方法
提出的PSAF计算公式（峰值体内积累量/日暴露剂量）能有效区分不同关注等级，阈值设定为1%（低/中界值）和10（中/高界值）。比较发现，基于峰值浓度的PSAF比时间平均的MSAF更具保守性，可避免对磷胺等阈值型毒物的低估风险。

3.3 分类验证
HT-PBK预测与专家判断的一致性达95%（132/139），仅出现7例假阳性（将中关注化合物误判为高关注）。值得注意的是，十种预测为高PSA的化合物中，全氟辛酸(PFOA)等三种持久性有机污染物被正确识别，而十甲基环五硅氧烷因未考虑呼吸道排泄途径出现误判。与EPAA整体毒性关注度对比显示，PSAF能有效识别需优先评估的化合物，但大多数（127种）仍需结合生物活性数据进一步判定。

结论与讨论部分强调，这项研究首次为EPAA评估框架提供了PSA分类的量化标准。虽然大多数小分子仍归为中关注等级，但该方法能可靠识别两类关键化合物：1) 低风险化合物（如高分子量物质），可简化评估流程；2) 高风险蓄积性化合物（如PFAS），需优先管控。研究还揭示了当前in silico工具的局限性——对极端性质化合物（清除率接近零）的预测偏差可能影响分类准确性。

这项工作的核心价值在于：一方面为减少动物实验提供了可行路径，通过PSAF/MSAF指标实现了TK性质的标准化评估；另一方面警示了生物累积性化合物的特殊风险，其毒性显现的滞后性可能造成不可逆的公共健康影响。未来整合生物活性数据后，该方法有望成为新型化学安全评估体系的核心组件，推动从传统毒性测试向基于机制的风险评估范式转变。