低剂量镉暴露通过WNT/ACSM1通路促进胎盘激素分泌在妊娠期糖尿病发病中的作用机制研究

本研究针对环境重金属镉(Cd)暴露与妊娠期糖尿病(GDM)关联性争议，通过462例GDM病例-对照队列分析发现血镉浓度每增加0.25μg/L可使GDM风险升高2.15倍(95%CI:1.84-2.50)。创新性采用滋养层类器官模型揭示0.08μM Cd通过激活WNT信号促进合体滋养细胞(STB)分化，上调ACSM1介导的脂肪酸β氧化，将代谢底物转向类固醇激素(尤其是雌二醇)合成而非三羧酸循环，为环境因素致GDM提供全新机制解释。

　　

随着全球肥胖流行和环境污染加剧，妊娠期糖尿病(GDM)发病率呈显著上升趋势，已成为威胁母婴健康的重大公共卫生问题。这种妊娠期特有的糖代谢异常不仅增加先兆子痫、巨大儿等不良妊娠结局风险，更与母亲和子代远期2型糖尿病发病密切相关。传统观点认为GDM发病主要与遗传因素、高龄、肥胖等固有特征相关，但近年研究发现环境污染物尤其是重金属镉(Cd)可能扮演重要角色。然而，现有11项关于Cd与GDM关联的研究结论存在明显分歧，其中6项显示正相关而5项未发现关联，这种矛盾可能源于样本量、检测方法及诊断标准的差异。更关键的是，Cd如何在分子水平影响胎盘发育进而导致GDM，特别是环境相关低剂量暴露下的作用机制仍是未解之谜。

针对这一科学难题，广西出生缺陷与干细胞生物样本库重点实验室联合多家医疗机构开展了一项突破性研究。研究人员首先建立了包含462例GDM患者和924例匹配对照的大规模前瞻性出生队列，通过电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)精确测定早孕期血镉浓度，发现GDM组平均血镉水平(0.37μg/L)显著高于对照组(0.12μg/L)，且镉暴露量与GDM风险呈明确剂量-反应关系(OR=2.15)。为深入解析机制，研究团队创新性应用人类滋养层类器官和原代合体滋养细胞(STB)模型，发现相当于人群95百分位暴露水平(0.08μM)的Cd即可显著激活WNT/β-catenin信号通路，促进细胞周期蛋白Cyclin D1表达，加速细胞周期G1/S期转换，从而增强STB分化能力。

在代谢机制层面，RNA测序揭示Cd特异性上调中链酰基辅酶A合成酶1(ACSM1)表达达3.2倍，该酶是脂肪酸β氧化的限速酶。有趣的是，虽然Cd处理使STB线粒体耗氧率提升47.6%，但代谢流分析显示增加的脂肪酸分解产物并未进入三羧酸(TCA)循环，而是通过类固醇合成急性调节蛋白(StAR)途径转向激素合成。这直接导致Cd暴露组雌二醇分泌量增加2.8倍，孕酮升高1.5倍，这两种已知的胰岛素抵抗(IR)激素可能通过"胎盘-母体"内分泌轴扰乱糖代谢平衡。

研究采用的关键技术包括：1)基于中国武汉和广西两地5,096名孕妇的出生队列建立嵌套病例-对照研究；2)使用电感耦合等离子体质谱(ICP-MS)检测血镉浓度；3)建立三维培养的滋养层类器官模型模拟胎盘发育；4)通过Seahorse XF分析仪检测线粒体呼吸功能；5)采用液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)定量激素水平。

【研究结果】

1. 研究人群特征：GDM组较对照组具有更高的孕前BMI(22.43 vs 20.95 kg/m²)、更多经产妇(31.60% vs 21.86%)，但妊娠增重更低(14.17 vs 16.36 kg)。

2. 镉暴露与GDM风险：调整混杂因素后，血镉浓度每增加0.25μg/L与GDM风险升高115%相关，且存在线性趋势(p_trend<0.001)。

3. 细胞模型发现：0.08μM Cd处理使类器官直径增大19.2%，STB标志物hCGβ分泌增加2.1倍，WNT通路核心基因CTNNB1表达上调3.5倍。

4. 代谢重编程机制：Cd通过ACSM1促进棕榈酸氧化，但乙酰辅酶A主要经CYP11A1转化为孕烯醇酮，最终导致雌二醇产量达对照组的280%。

【讨论与结论】
这项研究首次在人群和机制两个层面证实环境相关剂量Cd暴露是GDM的独立危险因素。创新性发现Cd通过"WNT-ACSM1-类固醇激素"轴重塑胎盘代谢模式，为理解环境污染物致GDM提供了"胎盘内分泌失调"新假说。特别是揭示雌二醇这一既往GDM研究中被忽视的激素可能起关键作用，为临床筛查和干预提供了新靶点。研究建立的滋养层类器官模型为后续环境与生殖健康研究提供了重要技术平台。论文成果发表在环境科学顶级期刊《Environmental Pollution》，对制定孕期重金属暴露安全阈值具有重要参考价值。

研究局限性在于未能动态监测妊娠全程镉负荷变化，且类器官模型尚不能完全模拟体内胎盘微环境。未来研究可结合单细胞测序技术进一步解析Cd对不同滋养细胞亚群的特异性影响，并通过动物实验验证激素阻断策略的干预效果。这些发现为发展基于胎盘保护的GDM早期预防策略奠定了理论基础，对实现"健康中国2030"降低出生缺陷目标具有重要意义。