EGFR突变非小细胞肺癌向小细胞肺癌转化的治疗与预后关联：一项国际多中心回顾性研究

本研究针对EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）向小细胞肺癌（SCLC）转化这一耐药机制，通过国际多中心回顾性分析25例患者数据，探讨了化疗（CT）、免疫检查点抑制剂（ICI）及EGFR-TKI联合治疗的疗效差异。结果显示患者中位总生存期（OS）仅9个月，且治疗策略间无显著差异，但转化间隔>12个月者预后更佳。该研究为这一罕见但高侵袭性疾病的临床决策提供了重要依据。

　　

肺癌治疗领域长期面临一个棘手难题：约5%-15%的EGFR突变非小细胞肺癌（NSCLC）患者在接受酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗后，会经历戏剧性的组织学转化——肿瘤细胞“改头换面”成为具有神经内分泌特征的小细胞肺癌（SCLC）。这种转化不仅伴随RB1和TP53抑癌基因的失活，还使得原本对EGFR-TKI敏感的肿瘤变得高度侵袭性。更令人担忧的是，目前对这种转化后疾病的治疗尚无统一标准，临床医生常在化疗基础上纠结是否继续使用EGFR-TKI或联合免疫治疗（ICI），而现有证据仅来自零星病例报告。

为破解这一临床困境，来自国内多家医疗中心的研究团队联合开展了国际多中心回顾性研究，成果发表于《ESMO Open》。研究者收集了2013-2023年间11个中心的25例经病理证实的转化病例，通过分子检测、治疗反应评估和生存分析，系统比较了不同治疗策略的疗效差异。研究采用下一代测序（NGS）技术分析肿瘤基因组特征，通过Kaplan-Meier法计算无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），并利用log-rank检验比较组间差异。

研究结果

分子特征
在14例完成测序的SCLC标本中，所有肿瘤均保留原始EGFR突变（19外显子缺失占64%），但同时检出RB1（3例）、TP53（2例）和PIK3CA（2例）等伴随突变。值得注意的是，36%患者有吸烟史，远高于典型EGFR突变NSCLC人群。

治疗反应
24例接受系统治疗的患者中，单纯化疗组（12例）、化疗联合EGFR-TKI组（5例）和化疗联合ICI组（6例）的中位OS分别为9.5、8和10个月（P=0.86），三组间无统计学差异。唯一接受三联疗法（CT+ICI+EGFR-TKI）的患者生存期超过24个月。

预后因素
转化时间成为关键预测指标：从NSCLC诊断到SCLC转化间隔>12个月的19例患者，其中位OS达31个月，显著优于≤12个月组的8个月（P<0.001）。两例初始表现为腺癌寡进展的患者后续发生SCLC转化，生存期分别达18+和30+个月。

讨论与意义
这项研究首次在国际多中心层面证实：无论是否联合ICI或EGFR-TKI，铂类-依托泊苷化疗仍是转化型SCLC的基石，但总体预后仍不乐观（中位OS 9个月）。转化时间>12个月可能反映独特的肿瘤生物学特性，提示这类患者需要差异化管理策略。

研究的重要启示在于：对EGFR-TKI耐药后快速进展的患者，应高度警惕SCLC转化的可能，尤其当伴随RB1/TP53突变时；而对于转化较晚的患者，积极治疗可能获得更长的生存获益。尽管ICI在de novo SCLC中已确立地位，但在转化型SCLC中未显示明确优势，这可能与肿瘤微环境差异有关。未来需通过前瞻性研究探索新型联合策略，并深入解析早期与晚期转化群体的分子异质性。