综述：孤儿GPCR通过介导肝脏与免疫细胞间的交互调控代谢性肝病：机制与治疗

这篇综述深入探讨了孤儿G蛋白偶联受体（GPCRs）在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD/MASH）中的调控作用，重点揭示了GPR65、GPR18和GPR84通过介导免疫细胞-肝脏交互（crosstalk）驱动疾病进展的分子机制，并提出靶向这些受体的偏向性激动剂（biased agonists）和肽杜辛（pepducins）作为治疗肝纤维化的新策略。

　　

孤儿GPCRs：代谢性肝病治疗的新靶点

ABSTRACT
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是全球最常见的慢性肝病，其进展与肝脏内免疫细胞浸润和炎症通路激活密切相关。近年研究发现，孤儿G蛋白偶联受体（GPCRs）——GPR65、GPR18和GPR84通过调控骨髓来源免疫细胞与肝脏的交互，成为影响MASLD和肝纤维化的关键分子。

Emerging orphan GPCRs mediate immune cell-liver crosstalk
免疫细胞（尤其是巨噬细胞）向肝脏的迁移是MASLD恶化的核心机制。孤儿GPCRs通过双重方式调控这一过程：一方面介导免疫细胞趋化，另一方面通过下游信号通路（如G_i/G_12/13）改变肝脏微环境。

GPR65的促病机制
GPR65（TDAG8）作为质子感应受体，在骨髓源性巨噬细胞中高表达。其激活通过G_s-cAMP-PKA通路促进M1型巨噬细胞极化，加剧肝脏炎症。CDHFD饮食小鼠模型中，GPR65缺失可减少40%的肝纤维化面积。

GPR18的保护作用
内源性抗炎代谢物resolvin D2通过激活GPR18-G_i信号，抑制NF-κB通路，使MASH小鼠模型的肝脏炎症标志物（TNF-α、IL-6）降低50%。其激动剂O-1918可显著改善肝细胞气球样变。

GPR84的双向调控
中链脂肪酸激活的GPR84在急性期通过G_q-PLCγ通路促进中性粒细胞浸润，但慢性期通过β-arrestin2依赖的机制抑制纤维化。其激动剂6-OAU可使纤维化面积减少35%。

Pepducins的创新应用
模拟GPCR胞内环的脂肽分子（如GPR84 pepducin P4Pal-10）能选择性激活G蛋白信号而避免β-arrestin募集，在灵长类模型中展示出优于小分子的靶向性。

Conclusion
靶向孤儿GPCRs的偏向性调节剂为MASLD治疗提供了新思路：GPR65拮抗剂、GPR18/GPR84激动剂通过精准调控免疫细胞-肝脏交互，有望突破现有疗法对纤维化改善的局限（当前GLP-1RAs仅使36.8%患者纤维化改善）。未来需解决配体选择性和器官特异性递送等挑战。