综述：抗瘢痕药物发现：潜在靶点与治疗机遇

这篇综述系统探讨了皮肤瘢痕形成的分子机制（涉及TGF-β/Smad、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt等通路），总结了现有药物（如皮质类固醇、5-氟尿嘧啶）的局限性，并重点分析了天然产物（如黄酮类、氧化苦参碱）和小分子药物（如吡非尼酮、瑞德西韦）通过调控关键靶点（如α-SMA、胶原I/III）的抗纤维化潜力，为开发新型抗瘢痕疗法提供了理论依据。

　　

1. 引言

皮肤瘢痕是创伤修复的必然病理结果，全球每年约1亿人因手术或外伤遗留瘢痕，其中15%发展为病理性瘢痕（如增生性瘢痕和瘢痕疙瘩）。深色人种和亚洲人群发病率显著高于白种人，可能与TP53密码子72多态性、TGF-β信号通路基因变异相关。瘢痕不仅影响外观，还会导致疼痛、瘙痒和心理困扰，67%女性和33%男性对体表瘢痕存在焦虑。当前临床治疗以物理疗法为主，但患者依从性差且副作用明显，亟需开发高效特异的抗瘢痕药物。

2. 瘢痕形成机制

2.1 伤口愈合过程

瘢痕形成伴随伤口愈合四阶段：止血期（血小板聚集）、炎症期（M1/M2巨噬细胞转换）、增殖期（成纤维细胞迁移）和重塑期（ECM重构）。其中Toll样受体（TLR）激活NF-κB通路促进炎症因子释放，而TGF-β1/2过度分泌会导致胶原降解酶（MMPs）抑制和纤维连接蛋白沉积，最终引发ECM代谢失衡。

2.2 机械应力作用

研究发现EN1谱系阴性成纤维细胞（ENFs）在伤口张力作用下转化为EN1谱系阳性细胞（EPFs），通过整合素-FAK-ROCK通路激活YAP核转位，促进α-SMA和I型胶原表达。临床证据显示，高张力区域（如胸骨前、肩部）更易形成瘢痕疙瘩。

2.3 关键信号通路

• TGF-β/Smad通路：TGF-β1结合TGF-βRII后磷酸化Smad2/3，与Smad4形成复合物入核，上调PAI-1、TIMPs等纤维化基因。瘢痕疙瘩中该通路持续激活，而Smad7表达缺失会加剧纤维化。
• Wnt/β-catenin通路：β-catenin稳定化后与TCF结合，激活c-myc、survivin等基因。研究显示瘢痕组织中GSK-3α磷酸化水平升高，而WISP2表达降低。
• PI3K/Akt通路：IGF-1通过PI3K/Akt/mTOR/HIF-1α轴促进胶原合成，而ANGPT2-Tie2相互作用可抑制自噬，加剧纤维化。

3. 瘢痕治疗现状

3.1 非药物疗法

硅酮薄膜（通过水合作用软化瘢痕）和激光治疗是主流方案，但手术切除复发率高达50%。

3.2 药物疗法

• 皮质类固醇：曲安奈德（Kenacort?）抑制炎症但易致皮肤萎缩；
• 5-氟尿嘧啶：通过阻断DNA合成减少胶原沉积（NCT04812626）；
• 吡非尼酮：靶向p38 MAPK通路，儿童烧伤试验显示VSS评分降低60%（vs 对照组16%）；
• 度普利尤单抗：阻断IL-4/IL-13信号（NCT04988022）。

4. 抗瘢痕活性物质

4.1 天然产物

• 龙血素B（79.0 μM）：抑制ERK/JNK磷酸化，使兔耳瘢痕面积缩小50%；
• 氧化苦参碱（22.7 mM）：通过PPAR-γ上调Smad7，阻断TGF-β1诱导的I型胶原合成；
• 紫草素（10.41 μM）：激活NF-κB促凋亡通路，使HSF凋亡率提升至92.5%。

4.2 药物重定位

• 褪黑素：通过MT2受体抑制Akt/mTOR，增加自噬体数量（兔耳模型瘢痕厚度减少40%）；
• 瑞德西韦（25 μM）：双重抑制TGF-β/Smad和PI3K/Akt通路，降低BLM诱导的皮肤纤维化；
• 维替泊芬：靶向YAP信号，在En1敲除小鼠中实现无瘢痕愈合。

5. 未来展望

基因编辑（如CRISPR-Cas9靶向TGF-βRI）和细胞重编程技术或将成为突破方向。当前研究瓶颈在于缺乏理想动物模型（人源化瘢痕疙瘩小鼠移植模型存活率仅60%）和跨通路协同调控策略。