季铵化葡聚糖：一种具有优异黏膜黏附性和生物相容性的可降解聚合物

本研究针对天然葡聚糖缺乏黏膜黏附功能基团的问题，通过N-氯甜菜碱酯化反应合成季铵化修饰葡聚糖（Quaternary ammonium-modified dextran）。研究证实该聚合物具有640.4±9.1 μmol/g酯键含量，zeta电位从-25.4 mV转变为+15.6 mV。体外实验显示其在0.5%浓度下对HeLa和Caco-2细胞无毒性，与黏液相互作用使动态粘度提高3.6倍，黏膜滞留时间延长3.4倍。该生物可降解聚合物为黏膜给药系统提供了新选择。

　　

在药物递送领域，黏膜给药系统面临重大挑战：天然多糖如葡聚糖（Dextran）虽具有良好生物相容性，却因缺乏功能基团难以与黏膜糖蛋白（mucin）形成有效相互作用。传统黏膜黏附聚合物如壳聚糖（Chitosan）虽带正电荷，但高浓度时易损伤细胞膜。这种"黏附性-毒性"的平衡难题，严重制约着口服、鼻腔等非侵入式给药系统的开发效率。

为突破这一瓶颈，奥地利因斯布鲁克大学的研究团队创新性地将季铵基团（Quaternary ammonium）通过酯键共价连接到葡聚糖骨架上。这项发表于《European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics》的研究，通过核磁共振（¹H NMR）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）证实修饰成功，采用zeta电位分析表征电荷变化，并通过脂酶降解实验评估生物降解性。细胞实验选用HeLa和Caco-2细胞系，结合猪小肠黏液进行流变学测试，最终通过荧光标记技术量化黏膜滞留时间。

【3.1 合成与结构表征】研究采用N-氯甜菜碱酯化法合成修饰聚合物，¹H NMR在3.2 ppm和4.3 ppm处出现特征峰，FTIR在1725 cm^-1处显示酯键特征吸收。酯定量分析显示每克聚合物含640.4±9.1 μmol酯键，zeta电位从-25.4±0.5 mV转变为+15.6±0.7 mV，证实成功引入正电荷。

【3.1.2 脂酶降解】猪胰脂酶在24小时内降解52%酯键，¹H NMR显示降解产物中季铵特征峰显著减弱，证明该聚合物具有酶响应性降解特性。

【3.2 细胞毒性】Resazurin实验显示，0.5%浓度下修饰聚合物对HeLa和Caco-2细胞保持≥90%存活率，显著优于聚乙烯亚胺（PEI）等传统阳离子聚合物。溶血实验证实其在0.5%浓度时仅引起10.3%溶血，体现良好血液相容性。

【3.4 黏液相互作用】流变学测试发现，修饰聚合物使黏液动态粘度在3小时和6小时分别提高2.1倍和3.6倍。这种增强效应源于季铵基团与黏液糖蛋白中磺酸基（sulfonic acid）和唾液酸（sialic acid）的静电相互作用。

【3.5 黏膜黏附性评估】荧光标记实验表明，修饰聚合物在猪肠黏膜的180分钟滞留率达77%，较天然葡聚糖提高3.4倍。这种强黏附性使其在胃肠道转运条件下仍能保持有效驻留。

该研究突破性地解决了传统黏膜黏附材料"黏附性-生物相容性不可兼得"的难题。季铵化葡聚糖兼具三重优势：1）永久正电荷确保宽pH范围内的黏附稳定性；2）亲水骨架中和阳离子毒性；3）酯键赋予酶响应降解特性。与壳聚糖、N-三甲基壳聚糖（TMC）等材料相比，该聚合物在相同电荷密度下显示更低细胞毒性，为口服核酸递送、结肠靶向给药等应用提供新选择。特别值得注意的是，其3.4倍的黏膜滞留提升效果，可显著延长药物在吸收部位的停留时间，对提高生物利用度具有重要临床意义。未来研究可进一步探索该材料在基因递送载体、黏膜疫苗佐剂等领域的应用潜力。