新型FGF21类似物B1344通过多靶点调控改善高脂高糖饮食诱导的小鼠非酒精性脂肪性肝炎

【编辑推荐】针对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗药物匮乏的现状，上海中医药大学附属龙华医院团队通过高脂高糖饮食（HFCD-HF/G）诱导小鼠模型，探究PEG化修饰的FGF21类似物B1344的疗效与机制。研究发现B1344可显著改善肝脏脂代谢、炎症及纤维化，恢复脂肪组织（AT）功能并缓解FGF21抵抗，其多靶点调控作用为临床转化提供新依据。

　　

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）作为代谢综合征的肝脏表现，全球成人患病率已超30%，其中约10%会进展为伴随肝纤维化的NASH。尽管其发病与肥胖、胰岛素抵抗密切相关，但复杂的发病机制导致治疗选择极为有限——目前仅甲状腺激素受体β激动剂Resmetirom获FDA批准。在这一背景下，具有代谢调控潜力的成纤维细胞生长因子21（FGF21）成为研究热点，但其天然形式存在半衰期短（0.5-2小时）、易被肾脏清除等缺陷，制约临床应用。

上海中医药大学附属龙华医院团队在《European Journal of Pharmacology》发表的研究，聚焦经PEG化修饰的新型FGF21类似物B1344。该分子通过替换β10-β12结构域和聚乙二醇修饰，显著延长半衰期至58.6-106小时，并在早期研究中显示出优于天然FGF21的降糖效果。研究人员采用更接近人类NASH病理特征的高脂高糖饮食联合高果糖/葡萄糖饮水（HFCD-HF/G）小鼠模型，通过8周给药干预，结合肝脏与脂肪组织RNA测序、系统性代谢参数检测等技术，系统评估了B1344的治疗潜力。

关键实验方法
研究选用32只C57BL/6J雄性小鼠，随机分为对照组、模型组和B1344治疗组。通过10周HFCD-HF/G饮食诱导NASH后，治疗组接受8周B1344干预。采用全自动生化分析仪检测血清ALT、AST等肝损伤标志物；H&E和Masson染色评估肝脏病理；ELISA检测胰岛素敏感性指标；RNA测序分析肝脏和脂肪组织转录组变化。

B1344改善系统性代谢紊乱
与模型组相比，B1344显著降低小鼠体重和肝重（p<0.01），同时减少血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）和非酯化脂肪酸（NEFA）水平。值得注意的是，这种改善发生在能量摄入未受抑制的情况下，提示B1344通过增强能量消耗发挥作用。肝脏病理显示，治疗组肝细胞脂肪变性、气球样变和炎症浸润评分均显著降低（p<0.05），胶原沉积面积减少42.7%，证实其对NASH核心病理特征的改善。

多靶点调控肝脏转录组
肝脏RNA测序揭示B1344通过PPARα（过氧化物酶体增殖物激活受体α）和SREBP-1c（固醇调节元件结合蛋白1c）通路协调脂质代谢，下调脂肪酸合成酶（FASN）和乙酰辅酶A羧化酶（ACC）表达。同时上调抗氧化基因Nrf2和抗纤维化因子HGF的表达，抑制TGF-β1/Smad3通路，形成对氧化应激和纤维化的多层次防御。

逆转脂肪组织功能障碍
研究首次发现B1344可恢复脂肪组织对FGF21的敏感性。治疗组脂肪细胞体积分布曲线左移，提示脂肪分解增强；血清脂联素水平升高1.8倍（p<0.01），而瘦素/脂联素比值降低62.3%。脂肪组织转录组分析显示，B1344下调炎症相关基因（TNF-α、IL-6）和缺氧诱导因子HIF-1α，同时上调血管生成因子VEGF和线粒体解偶联蛋白UCP1的表达，表明其通过改善脂肪组织微环境发挥系统代谢调控作用。

讨论与意义
该研究突破性地证实，B1344通过"肝脏-脂肪组织轴"协同作用缓解NASH：在肝脏直接调控脂代谢与纤维化通路，同时通过修复脂肪组织功能间接改善全身胰岛素抵抗。特别值得注意的是，B1344能逆转NASH状态下常见的FGF21抵抗现象，这一发现为理解FGF21类似物的作用机制提供了新视角。相较于既往研究中使用的蛋氨酸胆碱缺乏（MCD）模型，HFCD-HF/G模型更接近人类NASH的代谢特征，增强了研究结论的转化价值。

作为首个系统评估B1344在代谢相关NASH模型中疗效的研究，其结果为该药物后续临床试验设计提供了重要依据。鉴于FGF21类似物Pegozafermin已在IIb期临床试验中显示对F2-F3期纤维化患者的改善作用，具有更长半衰期的B1344可能成为更优选择。研究同时揭示了脂肪组织功能修复在NASH治疗中的关键地位，为开发联合治疗方案指明了方向。