分泌磷蛋白1通过CD44/TGF-β1/Smad通路促进瘢痕疙瘩成纤维细胞活化

本研究聚焦瘢痕疙瘩（Keloid）治疗难题，揭示了分泌磷蛋白1（SPP1）通过CD44/TGF-β1/Smad信号轴激活成纤维细胞的关键机制。研究人员通过生物信息学筛选和实验验证，发现SPP1在瘢痕疙瘩成纤维细胞（HKF）中高表达，并通过调控CD44受体和下游TGF-β1/Smad通路促进细胞增殖、迁移及纤维化。该研究为靶向SPP1的瘢痕疙瘩治疗提供了新策略，具有重要临床转化价值。

　　

瘢痕疙瘩的临床困境与科学突破
瘢痕疙瘩是一种令人困扰的皮肤纤维化疾病，表现为超出原始伤口边界的异常增生组织，伴随瘙痒、疼痛和功能障碍。尽管现有疗法如手术切除和激光治疗可暂时缓解症状，但高达70%的复发率和治疗副作用仍是临床难题。这种疾病在非洲、亚洲和西班牙裔人群中高发，且具有4%-16%的家族遗传倾向，但驱动其发展的分子机制始终未明。

SPP1-CD44轴的发现之旅
南昌大学第二附属医院的研究团队通过分析GEO数据库（GSE117887和GSE145725数据集），首次发现分泌磷蛋白1（Secreted Phosphoprotein 1, SPP1）在瘢痕疙瘩成纤维细胞（Human Keloid Fibroblasts, HKF）中显著上调。这一发现激发了研究者探索SPP1如何通过其受体CD44激活经典TGF-β1/Smad信号通路的兴趣——该通路已知调控胶原沉积，但具体启动机制仍是谜团。

多维度验证的科学故事
研究采用qRT-PCR和Western blot验证SPP1在HKF中的高表达；通过CCK-8和EdU实验证明SPP1促进细胞增殖；划痕实验和Transwell显示其增强迁移侵袭能力；MitoTracker染色揭示SPP1通过线粒体途径抑制凋亡。小鼠皮下成瘤模型进一步证实，抑制SPP1可显著减小肿瘤体积和重量。

关键发现与机制解析

1. SPP1在瘢痕疙瘩中的核心地位
   生物信息学分析和实验数据共同锁定SPP1为关键差异基因，其在HKF中的mRNA和蛋白水平均高于正常皮肤成纤维细胞（Human Skin Fibroblasts, HSF）。

2. 功能获得与缺失实验的启示
   当使用重组人SPP1蛋白（rhSPP1）处理HKF时，细胞增殖、迁移、上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）及胶原蛋白Col1A1表达均增强；而敲低SPP1则逆转这些效应，并降低TGF-β1和磷酸化Smad2/3（p-Smad2/3）水平。

3. CD44的中介作用
   CD44抑制剂可阻断rhSPP1的促纤维化作用，证实SPP1需通过CD44受体激活下游通路。这一发现解释了为何靶向CD44的抗体能有效抑制瘢痕疙瘩发展。

4. 线粒体凋亡的意外关联
   SPP1/CD44轴通过维持线粒体膜电位、减少活性氧（ROS）产生来抑制细胞凋亡，为理解瘢痕疙瘩的顽固性提供了新视角。

临床转化的曙光
该研究发表于《Experimental Cell Research》，首次阐明SPP1-CD44-TGF-β1/Smad级联反应在瘢痕疙瘩中的核心作用。这不仅完善了纤维化疾病的理论框架，更指引了精准治疗方向——针对SPP1的单抗或基因疗法可能成为突破现有治疗瓶颈的利器。未来研究将聚焦于扩大临床样本验证，并开发特异性靶向药物。

技术方法精要
研究整合生物信息学（GEO数据库筛选）、分子生物学（qRT-PCR、Western blot）、细胞功能实验（CCK-8、EdU、划痕/Transwell）、线粒体形态分析（MitoTracker）及小鼠模型，系统验证了SPP1的功能机制。

研究结论的深远意义
SPP1通过CD44受体激活TGF-β1/Smad通路，驱动HKF的增殖、迁移和纤维化，同时抑制线粒体凋亡。这一发现为开发靶向SPP1/CD44的瘢痕疙瘩治疗策略奠定了理论基础，也为其他纤维化疾病（如肺纤维化、肝纤维化）提供了跨疾病研究范式。作者Ougen Liu团队特别致谢江西省分子医学重点实验室的技术支持，该研究受国家自然科学基金（82360616）等多项资助。