氯碘羟喹（Clioquinol）的抗衰老机制解析：延长果蝇寿命、改善代谢稳态及表型康复的多通路调控

研究人员针对老龄化社会健康挑战，探究卤化8-羟基喹啉药物氯碘羟喹（CQ）的抗衰老潜力。通过果蝇模型发现，50 μM CQ可延长正常/高脂饮食果蝇寿命，改善运动能力、糖脂代谢及肠道屏障功能，并缓解阿尔茨海默模型神经退行症状。转录组分析揭示其通过调控HIF-1、FOXO、mTOR等通路发挥多靶点抗衰作用，为抗衰老干预提供新策略。

　　

随着全球老龄化进程加速，衰老相关疾病如阿尔茨海默病（AD）、代谢综合征和肠道功能障碍成为重大公共卫生挑战。尽管衰老不可逆转，但延缓其进程被视为应对策略的核心。卤化8-羟基喹啉衍生物氯碘羟喹（Clioquinol, CQ）曾因神经毒性退市，近年却在骨关节炎和神经退行性疾病中展现出多效性，但其抗衰老机制尚不明确。北京某研究团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，系统解析了CQ通过多通路协同延缓衰老的生物学机制。

研究采用经典模式生物黑腹果蝇（Drosophila melanogaster），结合基因缺陷品系和阿尔茨海默病模型（UAS-APP.Abeta42），通过生存曲线分析、运动行为学检测、肠道组织学评估及转录组测序等技术，全面评价CQ对寿命、代谢和神经保护的影响。关键发现包括：50 μM CQ使正常饮食果蝇寿命延长12.3%，高脂饮食组延长9.8%；显著提升攀爬能力和应激抵抗；改善年龄相关的肠道上皮完整性破坏和脂肪堆积；在AD模型中还减少tau蛋白磷酸化。基因敲除实验证实Atg5（自噬相关基因5）、Foxo（叉头框转录因子）和Sirt1（沉默信息调节因子1）是CQ发挥作用的关键靶点。

Temporal variability in the effects of CQ
剂量筛选实验显示，100 μM CQ仅轻微影响生殖力，而200 μM则导致幼虫死亡率激增42%。50 μM成为最佳干预浓度，在保障安全性的同时显著延长寿命。

Transcriptomic analysis reveals multi-pathway regulation
RNA-seq分析发现CQ激活HIF-1（缺氧诱导因子）、Notch和PI3K-Akt（磷脂酰肌醇3激酶-蛋白激酶B）通路，同时抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号。FOXO通路基因表达上调2.1倍，IL-17（白细胞介素17）炎症通路下调1.8倍，提示其通过模拟热量限制（CR）效应延缓衰老。

Discussion
研究首次阐明CQ通过"代谢-自噬-炎症"三重调控网络发挥抗衰作用：① 激活AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶）-Sirt1轴改善能量代谢；② 通过Atg5依赖性自噬清除受损细胞器；③ 抑制NF-κB（核因子κB）减轻慢性炎症。这种多靶点特性使其区别于雷帕霉素等单一通路抑制剂，在干预复杂性衰老疾病方面更具优势。

Conclusions
该研究不仅为CQ的临床转化提供理论依据，更揭示衰老干预的新策略：通过小分子药物协同调控多通路，可实现"一次干预，多病共防"。未来研究需进一步验证其在哺乳动物的效果，并优化给药方案以规避神经毒性风险。