靶向mitoNEET调控线粒体氧化还原稳态：抑制肌成纤维细胞分化的新型抗肺纤维化策略

特发性肺纤维化(IPF)的病理核心是肌成纤维细胞过度分化导致的细胞外基质(ECM)沉积。韩国研究团队发现线粒体外膜蛋白mitoNEET(CISD1)通过调控铁硫簇和活性氧(ROS)水平驱动TGF-β诱导的肌成纤维细胞分化。采用药物抑制和shRNA敲低证实靶向mitoNEET可恢复线粒体氧化还原平衡，为IPF治疗提供新靶点。该成果发表于《Free Radical Biology and Medicine》。

　　

肺纤维化如同肺部结出的"疤痕"，让呼吸逐渐变成奢侈。特发性肺纤维化(IPF)患者确诊后平均仅存活3-5年，这种致命疾病的核心在于肌成纤维细胞疯狂分泌细胞外基质(ECM)，最终导致肺组织"水泥化"。虽然转化生长因子-β(TGF-β)是公认的纤维化驱动因子，但隐藏在背后的线粒体奥秘尚未完全揭开。韩国科研团队将目光投向一个特殊的线粒体外膜蛋白——mitoNEET（又称CISD1），这个携带铁硫(Fe-S)簇的"分子开关"如何调控纤维化进程，成为破解IPF治疗困境的新线索。

研究揭示，TGF-β刺激会显著提升肺成纤维细胞中mitoNEET的mRNA和蛋白水平。当研究人员使用特异性抑制剂NL-1或shRNA敲低mitoNEET时，肌成纤维细胞标志物α-SMA的表达明显受抑，伴随线粒体ROS水平下降。这证实mitoNEET通过氧化还原调控机制参与纤维化进程，犹如细胞内的"氧化还原 thermostat"。该发现为开发靶向mitoNEET的IPF治疗策略奠定理论基础，相关成果发表于《Free Radical Biology and Medicine》。

关键技术包括：1）从野生型小鼠分离原代肺成纤维细胞；2）采用TGF-β1诱导肌成纤维细胞分化模型；3）药物抑制（mitoNEET Ligand-1）与基因干预（shRNA敲低）双验证；4）线粒体ROS检测技术；5）qPCR和Western blot分析基因蛋白表达。

【TGF-β刺激诱导mitoNEET表达】
TGF-β处理使肺成纤维细胞mitoNEET表达显著上调，提示该蛋白可能作为TGF-β下游效应分子。线粒体功能检测显示，伴随mitoNEET升高，线粒体形态和膜电位发生特征性改变。

【抑制mitoNEET改善氧化还原稳态】
药理抑制或基因沉默mitoNEET后，TGF-β诱导的α-SMA和胶原蛋白I表达显著降低。关键发现是mito-TEMPO（线粒体靶向抗氧化剂）可模拟mitoNEET抑制效果，证实其作用依赖于ROS调控。

【讨论与结论】
研究首次阐明mitoNEET通过"铁硫簇-ROS"轴调控肌成纤维细胞分化的分子机制。在IPF病理环境下，mitoNEET过表达导致线粒体铁超载和ROS爆发，形成促纤维化正反馈循环。该发现不仅拓展了对线粒体在纤维化中作用的认识，更提供了通过小分子药物精准调控线粒体氧化还原的治疗新思路。作者团队特别指出，针对mitoNEET结构的药物设计需兼顾其对铁硫簇稳定性的影响，以避免潜在副作用。

这项由韩国国家研究基金会(NRF)资助的研究，为破解IPF治疗困境提供了原创性靶点。正如通讯作者Su Wol Chung强调的："mitoNEET如同纤维化进程中的氧化还原'守门人'，调控其活性可能成为逆转肺'疤痕化'的关键钥匙。"未来研究将聚焦于开发特异性更高的mitoNEET调节剂，并探索其在其他器官纤维化中的普适性价值。