Sestrin2通过TFEB介导的自噬/溶酶体通路改善肠缺血再灌注损伤的机制研究

肠缺血再灌注(IIR)损伤是临床高死亡率疾病，现有治疗手段有限。武汉大学人民医院团队发现应激蛋白Sestrin2通过促进TFEB核转位激活自噬-溶酶体通路(ALP)，显著减轻IIR损伤。该研究揭示Sestrin2-TFEB-ALP轴的全新保护机制，为开发靶向干预策略提供理论依据。

　　

研究背景与意义
肠缺血再灌注(IIR)损伤是休克、肠梗阻等急重症的致命并发症，死亡率高达60%-80%。其核心病理机制涉及氧化应激、炎症风暴及自噬失调，但现有治疗仍缺乏特异性靶点。近年研究发现，应激诱导蛋白Sestrin2在心脏、脑等器官缺血再灌注(IR)损伤中发挥保护作用，但其在IIR中的具体机制尚未阐明。与此同时，转录因子EB(TFEB)作为调控自噬-溶酶体通路(ALP)的核心开关，其与Sestrin2的潜在协同效应引发学界关注。武汉大学人民医院团队在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，首次揭示Sestrin2通过TFEB-ALP轴缓解IIR损伤的分子机制，为临床干预提供新思路。

关键技术方法
研究采用C57BL/6J小鼠构建IIR模型（45分钟缺血/2小时再灌注），通过HE染色评估肠组织损伤；利用Caco-2细胞建立缺氧复氧(HR)模型模拟IIR；采用免疫共沉淀验证Sestrin2-TFEB相互作用；通过TFEB核浆分离实验观察核转位；使用透射电镜(TEM)检测自噬体；结合溶酶体探针LysoTracker评估溶酶体活性；采用TFEB激活剂(TFEB A1)进行功能回复实验。

研究结果

Sestrin2在IIR损伤中表达上调
小鼠IIR模型显示肠绒毛结构破坏、炎症浸润等典型损伤特征，同时Sestrin2蛋白表达显著升高。体外实验证实HR处理的Caco-2细胞中Sestrin2同步上调，提示其可能参与应激保护。

Sestrin2调控ALP功能
过表达Sestrin2显著增加自噬标志物LC3-II积累和溶酶体相关膜蛋白1(LAMP1)表达，同时提升溶酶体酸性磷酸酶活性；而敲低Sestrin2导致自噬体堆积和溶酶体功能受损，证实Sestrin2通过ALP发挥保护作用。

Sestrin2-TFEB互作机制
免疫共沉淀证实Sestrin2与TFEB直接结合。Sestrin2敲除使TFEB核定位减少50%，导致下游溶酶体基因(CTSB、CTSD)表达下降。TFEB激活剂A1可逆转Sestrin2缺失引起的ALP功能障碍，证明TFEB是Sestrin2的关键效应分子。

讨论与结论
该研究首次阐明Sestrin2通过物理结合TFEB促进其核转位，进而激活ALP通路的级联反应：①增强溶酶体生物合成；②加速自噬体-溶酶体融合；③提升底物降解效率。这种多靶点调控模式有效缓解IIR导致的细胞器损伤和氧化应激，其机制区别于既往报道的Keap1/Nrf2通路。研究不仅拓展了对Sestrin2细胞保护功能的认知，更提出"药物增强Sestrin2-TFEB轴"的治疗新策略，为开发IIR特异性药物奠定理论基础。未来需进一步探索Sestrin2表达调控的 upstream 信号及临床转化路径。