有机硒化合物Ebselen通过线粒体通路抑制H3N2流感病毒诱导的细胞凋亡机制研究

广州医科大学团队针对H3N2流感病毒高致病性及现有疫苗局限性，开展有机硒化合物Ebselen抗病毒机制研究。研究发现Ebselen通过调控Bcl-2/Bax平衡抑制线粒体途径凋亡（Cyto c释放减少、caspase-3/9活性降低），在MDCK细胞和小鼠模型中证实其可减轻肺炎症并降低病毒载量，为开发新型抗流感药物提供候选分子。

　　

随着新冠病毒影响减弱，H3N2亚型流感病毒重新成为全球季节性流感的主要威胁。这种病毒不仅与H1N1具有同等致病性，其快速抗原漂移特性更导致疫苗有效性受限。据统计，30-40%流感住院患者会发展为急性肺炎，尤其对儿童、老年人和慢性病患者构成生命威胁。当前抗流感药物面临耐药性挑战，而公众对疫苗的犹豫态度进一步凸显开发新型治疗策略的紧迫性。

广州医科大学研究人员在《Free Radical Biology and Medicine》发表的研究，首次揭示有机硒化合物Ebselen通过靶向线粒体凋亡通路对抗H3N2病毒感染。研究采用TCID₅₀测定病毒滴度，通过CCK-8法评估药物毒性，结合流式细胞术检测细胞凋亡率，并利用Western blot分析凋亡相关蛋白表达。动物实验采用BALB/c小鼠模型，监测体重变化和肺部病理学改变。

主要研究结果

1. TCID₅₀与药物毒性：测得H3N2病毒滴度为10^-7.06 TCID₅₀/ml，确定Ebselen在50μM以下对MDCK细胞无毒性。
2. 抗病毒效应：Ebselen处理使感染细胞的凋亡率从38.7%降至12.4%，同时降低病毒NA活性（P<0.01）。
3. 机制解析：
   • 上调抗凋亡蛋白Bcl-2表达2.1倍，下调促凋亡蛋白Bax水平57%
   • 抑制线粒体膜电位下降，减少Cyto c胞质释放（较病毒组降低68%）
   • caspase-9和caspase-3活性分别抑制54%和62%
4. 动物验证：感染小鼠体重恢复至正常92%，肺组织TUNEL阳性细胞减少73%，炎症浸润显著改善。

结论与意义
该研究阐明Ebselen通过多重机制发挥抗H3N2作用：①作为GSH peroxidase模拟物清除ROS；②调控Bcl-2家族蛋白平衡维持线粒体膜稳定性；③阻断caspase级联反应。不同于传统神经氨酸酶抑制剂，这种靶向宿主细胞凋亡通路的策略不易诱发病毒耐药性。研究不仅为Ebselen的临床转化提供理论依据，更开辟了"宿主导向疗法"抗流感的新思路。作者团队指出，Ebselen的低毒性（临床II期试验中显示良好安全性）和广谱抗病毒潜力（此前对H1N1和SARS-CoV-2的有效性）使其成为应对未来流感大流行的储备药物候选。