综述：靶向DNA旋转酶的喹诺酮类药物开发革命：抗击微生物感染的新策略

（编辑推荐）本综述聚焦喹诺酮类抗生素的革新性开发，系统阐述其通过靶向细菌DNA旋转酶（DNA gyrase）和拓扑异构酶IV（Topo IV）抑制DNA超螺旋（supercoiling）的作用机制，同时解析质粒介导的Qnr蛋白耐药性及外排泵（efflux pump）等AMR（抗菌素耐药性）挑战，为突破微生物耐药瓶颈提供新思路。

　　

靶向DNA旋转酶的喹诺酮革命

DNA旋转酶（DNA gyrase）作为II型拓扑异构酶（Topo II）的核心成员，通过ATP水解能量驱动DNA负超螺旋（negative supercoiling）的形成，在细菌DNA复制与转录中扮演关键角色。其与拓扑异构酶IV（Topo IV）共同构成喹诺酮类药物的主要作用靶点。

耐药性危机的机制解析

微生物通过靶酶突变（如gyrA基因编码的旋转酶亚基变异）、药物外排泵（efflux pump）激活及质粒编码的Qnr蛋白保护作用，形成对喹诺酮的多重耐药性（AMR）。其中，Qnr蛋白通过空间位阻直接屏蔽喹诺酮与旋转酶的结合位点，显著降低药物敏感性。

喹诺酮类药物的优化方向

当前研究聚焦于改造喹诺酮母核结构，以增强其与旋转酶GyrA亚基的亲和力，同时规避Qnr蛋白的干扰。新型C-7位哌嗪基修饰衍生物已显示出对耐药菌株的穿透力提升，而C-8位卤素取代则可抑制外排泵介导的药物外排。

跨膜递送系统的突破

利用纳米载体（如脂质体）包载喹诺酮前药，可绕过细菌膜孔蛋白（porin）通道限制，显著提高胞内药物浓度。近期研究发现，靶向旋转酶ATP结合位点的非水解型ATP类似物（如ADP-AlF₃）能不可逆阻断酶活性，为克服靶点突变耐药提供新策略。

未来展望

联合靶向旋转酶与Topo IV的双效抑制剂、开发基于CRISPR-Cas的耐药基因沉默技术，将成为下一代抗感染药物的重点方向。通过多组学分析耐药菌株的代谢重编程特征，有望实现精准化抗菌治疗。