综述：小分子Smac模拟剂在肿瘤联合治疗中的研究进展

本文聚焦凋亡抑制蛋白（IAP）靶向治疗策略，系统综述了Smac模拟剂（如AT-406、LCL161等）单用或联合化疗的分子机制与临床转化价值。重点解析FDA突破性疗法xevinapant在头颈癌中的协同增效作用，为肿瘤联合治疗提供新视角。

　　

Abstract
凋亡抑制蛋白（Inhibitors of Apoptosis Proteins, IAP）作为程序性细胞死亡的关键调控因子，在多种恶性肿瘤中异常高表达，已成为抗癌药物研发的重要靶点。近年来，通过模拟内源性IAP拮抗剂Smac/DIABLO蛋白设计的小分子化合物（Smac mimetics）展现出突破性治疗潜力。

机制探索
Smac模拟剂通过结合IAP家族成员（如XIAP、cIAP1/2）的BIR结构域，解除其对caspase蛋白酶活性的抑制，重启肿瘤细胞凋亡程序。临床前研究表明，AT-406可选择性降解cIAP1，而TL32711（birinapant）能协同TRAIL诱导凋亡。值得注意的是，GDC-0152通过激活RIPK1依赖性坏死性凋亡通路，揭示了IAP抑制剂的非经典作用机制。

联合治疗突破
II期临床试验显示，xevinapant联合放化疗使局部晚期头颈鳞癌患者3年生存率提升18.3%。这种协同效应源于：1）Smac模拟剂下调NF-κB通路增强化疗敏感性；2）逆转肿瘤微环境免疫抑制状态。APG-1387与PD-1抑制剂的联用方案已在动物模型中实现T细胞浸润倍增。

挑战与展望
尽管LCL161在乳腺癌三阴性亚型中显示疗效，但单药响应率不足20%凸显生物标志物筛选的重要性。合成化学领域通过引入吡唑啉酮骨架（如ASTX660）改善了化合物口服生物利用度。未来研究需解决肿瘤异质性导致的耐药问题，并探索表观遗传调节剂（如HDAC抑制剂）的联合用药策略。

临床转化前景
随着xevinapant获得FDA突破性疗法认定，IAP靶向药物有望在2025年前实现商业化。中国药企正加速布局APG-1387等本土研发品种的全球多中心临床试验，为恶性肿瘤精准治疗提供"凋亡重启"新范式。