人类肥胖多组学解析：跨系统疾病因果网络与治疗靶点发现

为解决肥胖及其相关疾病分子机制不明的难题，来自Cameron County Hispanic Cohort (CCHC)和UK Biobank (UKBB)的研究团队通过整合基因组学与蛋白质组学数据，鉴定出122个与肥胖显著相关的血浆蛋白（FDR<0.05），其中121个在UKBB队列中验证。研究采用孟德尔随机化(Mendelian Randomization)和共定位分析，揭示80个蛋白对肥胖及相关疾病的因果效应，发现其功能集中于脂肪生成、炎症和神经调控通路，为生物标志物开发和药物重定向提供新靶点。

　　

这项开创性研究通过多组学整合揭示了肥胖与跨系统疾病的复杂分子网络。研究团队首先在259名西班牙裔人群(CCHC)中分析2912种血浆蛋白与肥胖表型的关联，随后在UK Biobank(UKBB)约4.5万样本中进行验证。令人瞩目的是，122个显著关联蛋白(FDR<0.05)中有121个在独立队列中重现。

通过孟德尔随机化(MR)和共定位分析，80个蛋白被确认为肥胖或其并发症(如糖代谢紊乱)的因果驱动因子。这些蛋白在脂肪组织(adipose tissue)和大脑中呈现特异性高表达，功能富集于四大核心通路：脂肪细胞分化(adipogenesis)、炎症信号传导、葡萄糖稳态调控以及食欲神经环路调节。

研究特别指出，多个因果蛋白(如LEPR、FABP4)已具备成熟的药物开发基础，其作为治疗靶点的潜力通过计算药理学评估得到验证。这些发现不仅阐明了肥胖作为系统性疾病枢纽的分子基础，更通过蛋白质组-表型组因果图谱，为精准医学干预提供了可操作的生物靶标。