Prp-TDP-43A315T转基因小鼠ALS模型：疾病分子标志物鉴定与临床前生物标记开发

为解决肌萎缩侧索硬化症（ALS）临床前治疗缺乏生物标志物的难题，研究人员利用Prp-TDP-43A315T转基因小鼠模型，通过多组学分析揭示了疾病进展中中枢与外周分子变化。研究发现T1期小鼠出现体重下降、握力减弱及(p)TDP-43、NRF2等蛋白表达异常，代谢组学与脂质组学检测到脑/肌肉特异性分子偏移。该研究为TDP-43蛋白病机制探索提供了新视角，首创干血斑分析技术拓展了病理研究维度。

　　

这项开创性研究聚焦肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）的分子机制探索，采用携带人类突变基因Prp-TDP-43^A315T的转基因小鼠作为研究对象。科研团队通过长达400天的纵向监测，在疾病发作前（T0）、发病期（T1）和终末期（T2）三个关键时间节点，系统评估了小鼠的体重变化、抓握力衰减及步态异常等典型表型特征。

令人瞩目的是，在分子层面检测到脑组织中磷酸化TDP-43（(p)TDP-43）、核因子E2相关因子2（NRF2）以及胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的显著波动，同时发现磷酸化AMP依赖蛋白激酶（pAMPK）的异常激活。借助先进的代谢组学和脂质组学技术，研究团队成功绘制出疾病进程中脑组织与肌肉组织的特异性分子图谱，揭示了TDP-43蛋白病变引发的独特代谢重编程现象。

该研究的创新性突破在于开发了基于干血斑（Dried Blood Spot, DBS）的高通量检测平台，为ALS的早期诊断提供了极具转化潜力的技术路径。这些发现不仅深化了对TDP-43蛋白病病理机制的理解，更为开发针对性的临床前干预策略奠定了分子基础。