转移性葡萄膜黑色素瘤(MUM)中ipilimumab与nivolumab联合治疗的现实疗效与毒性回顾性分析：揭示嗜酸性粒细胞增生的潜在预后价值

本研究针对转移性葡萄膜黑色素瘤(MUM)免疫治疗疗效有限的临床困境，通过多中心回顾性分析131例接受ipilimumab+nivolumab(ipi+nivo)联合治疗的患者数据，证实该方案具有中度疗效(ORR 16.4%)但高毒性(80.2% irAEs)，首次发现治疗期间嗜酸性粒细胞增生与生存期延长显著相关(24 vs 15个月，p=0.02)，为MUM患者分层治疗提供了新生物标志物。

　　

葡萄膜黑色素瘤(UM)作为最常见的原发性眼部恶性肿瘤，其转移性病例(MUM)的五年生存率不足15%，堪称"眼科癌症之王"。尽管免疫检查点抑制剂(ICI)在皮肤黑色素瘤中取得突破性进展，但对MUM患者的疗效始终不尽如人意。这种治疗困境的背后，是肝脏作为主要转移靶器官形成的特殊免疫微环境，以及GNAQ/GNA11基因突变驱动的独特肿瘤生物学特性。当全球医学界为HLA-A*02:01阳性患者找到tebentafusp这一救命稻草时，更多患者仍在等待有效的治疗方案。

来自苏黎世大学医院等5个国际中心的跨国研究团队，在《The Oncologist》发表了迄今为止最大规模的MUM免疫治疗真实世界研究。这项回顾性分析纳入了2016-2024年间131例接受ipi+nivo联合治疗的患者数据，通过电子病历系统提取治疗反应、生存数据和毒性记录，采用Kaplan-Meier法和Cox回归模型进行生存分析，特别关注了治疗期间出现的嗜酸性粒细胞增生现象。

患者特征与治疗模式
研究队列中67.9%患者以肝转移为首发表现，仅6.1%为单纯肝外转移。37.4%患者完成4周期诱导治疗，毒性是主要中断原因(31.3%)。值得注意的是，因毒性中断治疗者与完成全程治疗者的生存期无显著差异(PFS 5 vs 4个月，OS 22 vs 19个月)，这为临床决策提供了重要参考。

安全性特征
80.2%患者出现免疫相关不良事件(irAE)，其中肝炎(29%)、结肠炎(22.1%)和嗜酸性粒细胞增生(20.6%)最为常见。与传统认知不同，irAE严重程度与生存改善无显著相关性，但嗜酸性粒细胞增生患者展现出独特的生存优势。

疗效与预后因素
全组客观缓解率(ORR)为16.4%，单纯肝外转移患者表现最佳(ORR 37.5%)。多因素分析确认三个独立预后因素：基线LDH正常(HR 0.58)、CRP正常(HR 0.55)和嗜酸性粒细胞增生(HR 0.48)。其中嗜酸性粒细胞增生患者的24个月中位生存期显著优于对照组(15个月)，这一发现为理解ICI作用机制开辟了新视角。

生物学启示与临床价值
研究首次揭示嗜酸性粒细胞可能通过分泌CCL5、CXCL9等趋化因子，招募CD8⁺ T细胞至肿瘤微环境，其释放的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ECP)更直接参与肿瘤细胞杀伤。这一发现不仅解释了部分患者的持久疗效，更为联合治疗策略开发提供了新靶点。

这项研究的重要价值在于：首次在MUM中建立嗜酸性粒细胞增生的预后价值，证实肝外转移患者的特殊生物学行为，并为临床医生提供了治疗中断决策的循证依据。未来研究应着重探索嗜酸性粒细胞活化机制，以及其与tebentafusp的序贯治疗价值，为更多MUM患者带来生存希望。