揭示lncRNA SPRY4-IT1/TUG1通过miR-425/TGF-β/Smad轴调控狼疮性肾炎纤维化与炎症的机制及临床价值

本研究针对狼疮性肾炎(LN)中纤维化与炎症的分子机制，聚焦lncRNA SPRY4-IT1/TUG1和miR-425对TGF-β/Smad通路的调控作用。通过病例对照研究发现，LN患者中SPRY4-IT1/TUG1显著上调而miR-425下调，且与纤维化标志物强相关，其中SPRY4-IT1的AUC达0.85，为潜在诊断标志物。该研究为LN的精准诊疗提供了新靶点。

　　

狼疮性肾炎(Lupus nephritis, LN)作为系统性红斑狼疮(Systemic lupus erythematosus, SLE)最严重的并发症之一，其核心病理特征——肾脏纤维化与炎症反应，至今仍是临床治疗的难点。尽管已知转化生长因子β(Transforming growth factor-beta, TGF-β)及其下游Smad信号通路在纤维化中起关键作用，但表观遗传调控机制尚未阐明。尤其令人困惑的是，长链非编码RNA(Long non-coding RNA, lncRNA)如何通过竞争性内源RNA(ceRNA)网络参与这一过程，可能隐藏着突破性治疗的密码。

来自国内的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的研究，首次揭示了lncRNA SPRY4-IT1和TUG1通过调控miR-425/TGF-β/Smad轴驱动LN进展的分子机制。研究采用病例对照设计，纳入100名参与者（35例LN患者、35例非LN的SLE患者及30名健康对照），通过qRT-PCR检测血清ncRNA表达，ELISA分析纤维化指标。结果显示LN组SPRY4-IT1和TUG1表达较健康对照分别升高5.2倍和3.8倍（p<0.01），而miR-425下调60%；这些变化与TGF-β、Smad2/3及纤维连接蛋白(fibronectin)水平呈显著正相关。受试者工作特征(ROC)曲线分析显示SPRY4-IT1诊断LN的曲线下面积(AUC)达0.85，敏感性和特异性分别为82%和70%。

关键实验方法
研究团队通过qRT-PCR定量检测血清中SPRY4-IT1、TUG1和miR-425表达水平；采用ELISA测定TGF-β、Smad2/3、TNF-α及Ⅲ型前胶原氨基端肽(PIIINP)等蛋白标志物；通过Spearman相关性分析和ROC曲线评估诊断效能。

研究结果

1. 基因表达特征：LN患者SPRY4-IT1和TUG1表达显著高于对照组（p<0.0001），而miR-425明显下调（p=0.03），且两者呈负相关（r=-0.43）。
2. 通路关联性：SPRY4-IT1与TGF-β(r=0.62)、Smad2/3(r=0.58)及fibronectin(r=0.51)呈强正相关，提示其通过激活促纤维化通路发挥作用。
3. 诊断价值：SPRY4-IT1的AUC(0.85)优于传统指标，联合TUG1可提升至0.91。

结论与意义
该研究首次阐明SPRY4-IT1/TUG1-miR-425-TGF-β/Smad轴在LN中的级联调控机制：lncRNAs通过"分子海绵"作用吸附miR-425，解除其对TGF-β/Smad通路的抑制，最终导致肾脏纤维化。这不仅为LN提供了SPRY4-IT1/TUG1-miR-425三联诊断模型，更揭示了靶向lncRNA的基因治疗新策略。作者Mai A. Abd-Elmawla等建议后续开展多中心验证，并探索反义寡核苷酸(ASO)干预的可行性。这项研究为突破LN治疗瓶颈提供了表观遗传学层面的创新思路。