胰岛素天冬氨酸六聚体与增塑PVC表面相互作用的分子模拟与实验研究：揭示糖尿病治疗中的药物吸附机制

本研究针对胰岛素类似物(insulin aspart)在PVC输液管路中的吸附难题，通过分子动力学模拟与实验相结合，首次揭示了六聚体形式与PVC/增塑剂界面的热力学相互作用机制。研究发现胰岛素六聚体对PVC表面具有显著亲和力，而酚类防腐剂(phenol/metacresol)主要与增塑剂相作用，该成果为预测生物大分子界面相互作用风险提供了新方法。

　　

糖尿病治疗中，胰岛素类似物如胰岛素天冬氨酸(insulin aspart)的静脉输注面临严峻挑战——约50%的药物可能因吸附在塑料输液管路上而无法送达患者体内。这种由聚氯乙烯(PVC)材料引发的药物损失问题在重症监护中尤为突出，但多年来始终缺乏有效解决方案。更令人担忧的是，作为稳定剂和抑菌剂的酚(phenol)与间甲酚(metacresol)也会与管路发生相互作用，可能影响胰岛素制剂的稳定性。

法国克莱蒙奥弗涅大学的研究团队在《International Journal of Biological Macromolecules》发表的研究，首次采用分子动力学模拟与实验相结合的方法，系统研究了胰岛素天冬氨酸六聚体与不同增塑PVC材料的相互作用机制。通过构建包含35kDa六聚体复合物的全原子模型，结合自由能计算和扩散模型，揭示了药物与材料界面的分子级相互作用规律。

关键技术包括：(1)采用CHARMM36力场进行全原子分子动力学模拟；(2)运用伞采样法计算沿z轴分离距离的势能均值(PMF)曲线；(3)发展化学转化法计算酚类化合物的吸收自由能；(4)建立宏观扩散模型预测药物损失；(5)使用表面Zeta电位仪测定材料电化学性质。

【胰岛素天冬氨酸六聚体的吸附行为】
通过PMF曲线分析发现，胰岛素六聚体对所有PVC表面均显示负自由能最小值(-142至-25 kJ·mol^-1)，证实吸附过程在热力学上有利。密度分布图显示增塑PVC表面形成明显的增塑剂分子层(DINCH/DEHT/TOTM)，胰岛素通过27个氨基酸残基与该层相互作用。值得注意的是，尽管非增塑PVC的吸附自由能更低，但实验显示药物损失与增塑剂类型无关，暗示六聚体可能优先吸附于PVC富集区域。

【酚类辅料的吸收机制】
实验数据显示间甲酚损失(74-90%)显著高于苯酚(47-74%)，且遵循TOTM<><>_absorption)证实该过程具有自发性，间甲酚(-21.6 kJ·mol^-1)比苯酚(-17.8 kJ·mol^-1)更易被吸收。均方位移(MSD)分析显示增塑PVC中酚类分子的迁移率显著提高，而宏观扩散模型成功预测了24小时内的药物损失曲线。

【结构稳定性与界面特性】
半径回旋张量分析(R_G≈1.9 nm)表明吸附过程未改变六聚体结构，氢键数量(516-537个)和二级结构保持稳定。表面Zeta电位测量显示增塑PVC(-60 mV)比非增塑PVC具有更均匀的电荷分布，但整体仍保持强电负性。

该研究首次从原子尺度阐明了胰岛素制剂与输液材料的相互作用机制，为开发新型抗吸附材料提供了理论依据。特别重要的是，研究建立的跨尺度研究方法——从分子模拟到宏观预测模型——为生物大分子界面研究提供了新范式。未来可通过粗粒化模拟进一步研究PVC/增塑剂相分离对吸附的影响，这些发现对保障糖尿病患者的精准给药具有重要临床意义。