综述：外泌体生物标志物与免疫检查点抑制剂：进展与未来展望

这篇综述系统探讨了外泌体（exosomes）及其循环生物标志物在预测免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗响应中的前沿进展。文章深入解析了外泌体通过PD-1/PD-L1通路调控肿瘤微环境（TME）的机制，并强调其作为非侵入性液体活检标志物的潜力，为个体化癌症免疫治疗策略提供了新视角。

　　

引言

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）通过靶向PD-1/PD-L1和CTLA-4等通路，彻底改变了癌症治疗格局。然而，患者响应率的异质性凸显了预测性生物标志物的迫切需求。外泌体作为直径30-150 nm的细胞外囊泡，携带蛋白质、核酸和脂质等分子信息，成为动态监测免疫治疗响应的新兴工具。

免疫检查点抑制剂的作用机制

ICIs通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4与配体的结合，解除T细胞抑制状态。如图1所示，PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）通过干扰PD-1与肿瘤细胞表面PD-L1的相互作用，恢复T细胞杀伤活性。而CTLA-4抑制剂（如伊匹木单抗）则通过抑制T细胞激活的负调控信号增强抗肿瘤免疫。

外泌体的生物发生与功能

外泌体通过内体途径生成：早期内体形成多泡体（MVBs）后释放内含囊泡（ILVs）。其生物发生依赖ESCRT复合物或非依赖性的脂筏分选机制（图2）。外泌体通过递送miRNA、mRNA和PD-L1等分子，参与免疫调节、血管生成和转移前微环境形成。例如，肿瘤源性外泌体可通过传递TGF-β诱导T细胞耗竭，而树突细胞外泌体则通过MHC分子激活适应性免疫。

外泌体作为免疫治疗响应标志物

循环外泌体PD-L1水平与ICI疗效显著相关。临床数据显示，黑色素瘤患者治疗3-6周后，外泌体PD-L1升高>2.43倍者客观缓解率显著改善（P<0.01）。此外，外泌体miR-21通过靶向PDCD4促进免疫逃逸，而外泌体CD73通过生成免疫抑制性腺苷削弱T细胞功能。

挑战与展望

当前外泌体研究面临分离标准化、肿瘤异质性等挑战。未来需结合多组学数据和人工智能模型，开发外泌体PD-L1联合TMB（肿瘤突变负荷）的预测体系。值得注意的是，GW4869（外泌体分泌抑制剂）与抗PD-L1联用可显著降低肿瘤负荷，为克服耐药提供新思路。

结论

外泌体作为"分子信使"为癌症免疫治疗提供了动态监测窗口。深入解析其与ICIs的相互作用机制，将推动个体化治疗策略的精准实施，最终改善患者预后。