综述：YOD1调控疾病信号通路的机制及其治疗策略的潜在意义

这篇综述系统阐述了去泛素化酶YOD1（OTUD2）通过UBX、ZNF和OTU结构域调控Hippo、TGF-β、NF-κB等关键信号通路，在癌症（如胰腺癌、肝癌）、心血管疾病和神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中的双重作用。文章重点探讨了YOD1作为治疗靶点的潜力，并综述了YOD1抑制剂（如G5）的最新研究进展，为开发靶向干预策略提供了理论依据。

　　

YOD1的基本特征与结构

YOD1定位于人类1号染色体q32.1区域，由UBX、ZNF和OTU三个功能域构成。UBX结构域通过结合p97参与内质网相关降解（ERAD）和线粒体质量控制；ZNF结构域虽不直接参与去泛素化，但影响蛋白定位和降解；OTU结构域则通过催化三联体（C160-H292-D295）特异性切割K11/K27/K33泛素链。AlphaFold预测的三维结构显示，这些结构域协同调控底物识别与酶活性。已知YOD1突变（如C160S）会破坏其与p97的结合，导致蛋白稳态失衡，与多种病理过程相关。

YOD1在信号通路中的核心作用

在Hippo通路中，YOD1通过去泛素化NEDD4增强LATS1稳定性，抑制YAP/TAZ活性；而在肝癌中，它却稳定ITCH促进YAP/TAZ活化，展现上下文依赖性。TGF-β通路中，YOD1下调Smad2/3磷酸化水平，影响角质细胞迁移。NF-κB调控更为复杂：YOD1既可抑制IL-1诱导的TRAF6泛素化，又能增强NOD2-RIPK2信号以维持肠道免疫稳态。此外，YOD1通过K33链去泛素化NLRP3抑制败血症炎症反应，而MAVS的K63链去泛素化则削弱抗病毒免疫应答。

YOD1在癌症中的双面角色

GEPIA数据显示YOD1在胰腺癌（PAAD）和急性髓系白血病（AML）中高表达且预后不良。在肝癌中，M2巨噬细胞来源的外泌体miR-21-5p通过抑制YOD1激活YAP/β-catenin通路，导致CD8⁺T细胞耗竭。头颈鳞癌（HNSCC）却呈现相反模式：YOD1低表达通过ERK/β-catenin通路促进转移。胆囊癌中lncRNA FIRRE通过吸附miR-520a-3p上调YOD1驱动肿瘤进展，而卵巢癌中miR-4429-YOD1轴调控EMT过程。这种组织特异性功能可能与不同异构体（YOD1.1/1.2）的亚细胞定位差异有关。

非癌疾病中的调控网络

在心血管领域，YOD1通过去泛素化β-catenin（H262位点）促进血管内皮-间质转化（EndMT），Ang II诱导的高血压模型中该机制尤为显著。神经疾病中，YOD1在阿尔茨海默病（AD）中通过MYH9加剧小胶质细胞功能障碍，而在帕金森病（PD）中却通过清除α-突触核蛋白聚集体发挥神经保护作用。肌腱损伤模型中，TRIM54-YOD1相互作用调控干细胞特性，揭示其在组织修复中的潜力。

靶向治疗挑战与前景

目前唯一已知抑制剂G5能阻断YOD1对PML/RARα的去泛素化，在白血病模型中显示疗效，但其非特异性效应限制应用。耐药性机制复杂：FLT3-TKI通过miR-181下调YOD1减弱p53稳定性，而CDK1抑制剂可逆转YOD1介导的顺铂耐药。未来需开发基于UBX-OTU界面的小分子药物，结合纳米靶向递送以解决组织特异性毒性问题。多组学联合分析将有助于揭示YOD1在不同微环境中的精确调控网络。