综述：铜死亡：肺癌中的一种新型治疗机制

这篇综述系统阐述了铜死亡（Cuproptosis）这一新型铜依赖性细胞死亡机制在肺癌治疗中的潜力。文章详细解析了铜稳态（Copper homeostasis）失衡与肺癌发生发展的关联，重点探讨了铜转运蛋白（CTR1/ATP7A/B）、铜伴侣蛋白（ATOX1/CCS/COX17）及关键调控基因（FDX1/LIPT1）的作用机制，并总结了铜离子载体（Elesclomol/Disulfiram）和铜螯合剂（ATTM/TETA）等靶向诱导铜死亡的临床转化前景，为肺癌治疗提供了新策略。

　　

铜死亡：肺癌中的一种新型治疗机制

引言

肺癌作为全球癌症相关死亡的首要原因，其治疗面临转移、复发和耐药等挑战。近年研究发现，铜离子浓度与肺癌进展呈正相关，而铜死亡——一种依赖线粒体呼吸和铜离子积累的新型细胞死亡方式，为肺癌治疗提供了全新视角。

铜稳态的调控网络

细胞内铜浓度通过精密系统维持平衡：

• 铜摄取：细胞表面还原酶将Cu²⁺转化为Cu⁺后，由铜转运蛋白CTR1介导内流
• 胞内分配：铜伴侣蛋白ATOX1将Cu⁺转运至高尔基体；CCS为超氧化物歧化酶SOD1提供铜；COX17负责线粒体铜输送
• 铜外排：ATP7A/B通过水解ATP将过量铜离子泵出细胞

铜死亡的分子机制

铜死亡区别于凋亡、坏死性凋亡等其他程序性死亡方式，其核心特征包括：

1. 铜依赖性：铜离子直接结合三羧酸循环（TCA）中的脂酰化蛋白（如DLAT）
2. 线粒体损伤：铜积累导致铁硫（Fe-S）簇蛋白丢失和蛋白毒性应激
3. 关键调控因子：
   • FDX1将Cu²⁺还原为Cu⁺并促进DLAT脂酰化
   • LIPT1缺失会抑制铜死亡过程

铜死亡与肺癌的临床关联

肺癌组织中存在显著铜代谢异常：

• 诊断标志物：血清铜浓度与肺癌分期呈正相关，CTR1表达可预测铂类化疗敏感性
• 治疗靶点：
  • 铜离子载体Elesclomol通过增加ROS诱导铜死亡
  • 双硫仑（Disulfiram）联合PD-L1抑制剂可下调ATP7B并激活FDX1
• 耐药机制：肺癌细胞通过上调UCP2增强糖酵解、激活HSPs修复系统抵抗铜死亡

未来展望

尽管铜死亡为肺癌治疗带来突破，但仍需解决：

1. 开发肿瘤特异性铜递送系统以减少全身毒性
2. 探索铜死亡与铁死亡、凋亡的协同治疗策略
3. 建立基于FDX1/LIPT1表达的分子分型体系

该领域研究将推动肺癌精准治疗的发展，为改善患者预后提供新思路。