硫醇化表面活性剂链长对纳米结构脂质载体黏膜黏附性和口服生物利用度的影响机制研究

本研究针对BCS IV类药物口服递送难题，创新性地通过调控硫醇化聚氧乙烯表面活性剂(POE2-SH/POE20-SH)的链长，开发了具有差异黏膜渗透性的纳米结构脂质载体(NLCs)。研究发现短链POE2-SH修饰的NLCs展现出11.6倍增强的黏膜黏附性、5.38倍提升的血药峰浓度(Cmax)和34.8%的相对生物利用度，为改善难溶性药物口服吸收提供了新策略。

　　

在药物递送领域，BCS IV类（低溶解性、低渗透性）药物的口服吸收一直是重大挑战。阿瑞匹坦(APT)作为典型代表，其临床疗效常受限于不足20%的口服生物利用度。传统纳米结构脂质载体(NLCs)虽能改善药物溶解性，却因缺乏黏膜黏附性导致胃肠滞留时间短。更棘手的是，表面活性剂分子特性与黏膜渗透性的构效关系尚未阐明，这严重制约了精准递送系统的设计。

为破解这一难题，来自巴基斯坦萨戈达大学药学院、葡萄牙里斯本大学等机构的多国团队在《Drug Delivery and Translational Research》发表了突破性研究。研究人员创造性地提出"硫醇化表面活性剂链长调控"策略，通过对比短链(POE₂-SH)与长链(POE₂₀-SH)修饰的NLCs，首次揭示了链长对黏膜渗透的"双刃剑"效应：长链虽增强黏附但阻碍渗透，短链则实现黏附与渗透的优化平衡。

研究采用三步关键技术：1）通过溴代-硫脲取代反应合成不同链长硫醇化表面活性剂；2）纳米模板工程法制备APT负载NLCs；3）综合运用旋转管实验、Caco-2细胞模型和SD大鼠药动学研究评估渗透性与生物利用度。特别采用山羊肠黏液和Ellman试剂验证了二硫键介导的黏膜黏附机制。

【材料与方法】通过核磁共振(1HNMR)和傅里叶变换红外光谱(FTIR)证实POE₂-SH含1897μmol/g硫醇基团，显著高于POE₂₀-SH(819μmol/g)。纳米模板法制备的NLCs粒径<200nm，多分散指数(PDI)<0.2，载药量达6.9%。

【理化特性】短链修饰NLCs表现出更优稳定性：6个月储存后粒径仅从144nm增至170nm，包封率保持83%。体外释放显示两类NLCs均能维持24小时缓释，但短链组在模拟肠液(pH6.8)中的释放速率更快。

【黏膜相互作用】旋转管实验揭示关键发现：短链NLCs能渗透至黏液深层（第8段），而长链组多滞留于表层（第2段）。流变学证实短链组黏液混合物黏度提升7倍，表明其通过可逆二硫键实现"动态黏附"。

【细胞与动物实验】Caco-2模型显示短链组的表观渗透系数(P_app)达5.29×10^-6 cm/s，是长链组的1.6倍。药动学数据更具突破性：短链组的相对生物利用度(34.8%)显著高于长链组(24.8%)，且C_max提升达5.38倍。

这项研究建立了"链长-黏附-渗透"的定量关系模型，突破了传统纳米载体"黏附增强但渗透受限"的悖论。其科学价值体现在三方面：1）首次证实短链硫醇化表面活性剂可协同优化黏膜滞留与药物渗透；2）为BCS IV类药物提供了普适性递送平台；3）建立的旋转管评价方法为黏膜渗透研究提供了新工具。临床转化后，该技术有望将阿瑞匹坦等药物的口服剂量降低50%以上，显著提升患者依从性。