综述：放线菌与含分枝菌酸细菌共培养策略：解锁沉默次级代谢以发现天然产物

这篇综述系统阐述了放线菌（Actinomycetes）与含分枝菌酸细菌（MACB）共培养（Co-culture）策略如何激活沉默生物合成基因簇（BGCs），从而发现新型次级代谢产物（SMs）。通过Tsukamurella pulmonis等MACB的诱导作用，研究者已从16种放线菌中分离出42种新天然产物，包括抗菌剂、铁载体（siderophores）及细胞毒素。文章还探讨了分子机制（如ccrl基因调控）和生态意义，为天然药物开发提供了新思路。

　　

引言

放线菌（尤其是链霉菌属Streptomyces）作为土壤中常见的丝状细菌，以其丰富的次级代谢产物（SMs）闻名。据统计，60%以上临床应用的生物活性天然产物源自此类细菌，如抗寄生虫药阿维菌素（avermectin）和抗生素红霉素（erythromycin）。然而，传统培养方法常导致已知化合物的重复发现，而基因组测序揭示放线菌中潜藏着大量沉默的BGCs，如何激活这些基因簇成为关键挑战。

MACB作为高效共培养伙伴

含分枝菌酸细菌（MACB）如Tsukamurella pulmonis TP-B0596能显著激活放线菌的次级代谢。例如，在共培养中，链霉菌Streptomyces lividans TK23的红色色素undecylprodigiosin（RED）产量显著提升。通过这种策略，研究者从稀有放线菌属（如Micromonospora和Amycolatopsis）中分离出结构多样的新化合物，包括抗真菌5-烷基四氢喹啉（5aTHQs）和具有螺环结构的streptoaminals（STAMs）。

分子机制与关键基因

研究表明，放线菌对MACB的识别需直接细胞接触，而非单纯化学信号。扫描电镜显示两者存在紧密结构互作，而死菌无法诱导代谢激活。遗传学研究发现ccrl基因（编码核苷酸关联蛋白）在共培养中上调，其同源基因广泛存在于链霉菌中，敲除后导致RED和STAMs产量下降。此外，多药外排泵的过表达也可能影响次级代谢。

多样化的次级代谢产物

共培养诱导的产物涵盖多烯大环内酰胺（如niizalactams）、铁载体（如catenulobactins）及抗生素-铁载体杂合体（如harundomycin A）。其中，harundomycin A通过“特洛伊木马”策略将抗生素与铁载体结合，可能增强对MACB的靶向性。

生态意义与应用前景

自然土壤样本中放线菌与MACB的共存现象暗示其生态互作的重要性。结合异源表达技术（如将stm BGC导入S. lividans），共培养策略可进一步优化产物产量。未来研究需解析MACB特异性诱导信号的分子本质，为理性设计新型天然药物提供基础。

结语

微生物互作作为激活沉默BGCs的生理触发器，为天然产物发现开辟了新途径。尽管机制尚未完全阐明，但放线菌-MACB共培养系统已展现出在解决抗生素耐药性危机中的潜力。