电针通过抑制P2X4R激活的p38通路下调TRPV1表达缓解辣椒素诱导的大鼠直肠内脏痛

本研究针对慢性内脏痛治疗难题，南京中医药大学团队通过建立辣椒素(CAP)诱导的大鼠直肠痛模型，结合电针(EA)干预，发现电针通过阻断P2X4受体(P2X4R)/p38丝裂原活化蛋白激酶(p38)/瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)通路，显著抑制小胶质细胞活化及炎症反应，为功能性肛门直肠痛(FARP)提供新型治疗靶点。成果发表于《Purinergic Signalling》。

　　

慢性内脏痛困扰着全球约20%人群，每年造成超400亿美元医疗负担，其中功能性肛门直肠痛(FARP)患者常伴随焦虑、抑郁等共病。传统镇痛手段存在副作用大、靶向性差等局限，而电针(EA)作为结合中医经络理论与现代电刺激的疗法，虽在临床显示镇痛潜力，但其对直肠内脏痛的作用机制尚未阐明。南京中医药大学薛亚红团队聚焦TRPV1（瞬态受体电位香草素亚型1）这一痛觉传导关键靶点，创新性提出P2X4R（嘌呤能受体P2X4亚型）-p38 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶p38）通路的调控假说，相关成果发表于《Purinergic Signalling》。

研究采用CAP（辣椒素）直肠灌注建立大鼠内脏痛模型，通过电子Von Frey系统检测机械痛阈，结合HE染色、免疫荧光观察组织病理变化，运用Western blot、ELISA等技术分析蛋白表达及炎症因子水平。体外实验选用HMO6小胶质细胞系，通过TRPV1过表达质粒转染验证靶点特异性。

EA改善CAP诱导的内脏痛行为
CAP模型组大鼠出现显著腹部收缩、舔舐等痛觉行为（p<0.001），机械痛阈在尾部、后爪及腹部均降低（p<0.001）。EA干预7天后上述指标明显改善（p<0.001），而P2X4R激动剂BzATP可逆转EA效应（p<0.01），提示EA通过抑制P2X4R发挥镇痛作用。

EA减轻直肠组织损伤及神经炎症

CAP组直肠黏膜充血水肿伴炎性浸润，EA治疗后病理损伤显著减轻。脊髓背角OX42（小胶质细胞标记物）和GFAP（星形胶质细胞标记物）荧光强度在CAP组升高2.3倍（p<0.01），EA干预后降低57%（p<0.001），但BzATP处理使该效应减弱（p<0.01）。ELISA显示CAP组脊髓与血清中IL-6、IL-1β、TNF-α水平激增（p<0.001），EA治疗使细胞因子回落40-60%（p<0.001）。

P2X4R-p38-TRPV1通路机制验证
Western blot揭示CAP组P2X4R、TRPV1蛋白及p-p38/p38比值上调2.1-2.8倍（p<0.01），EA干预使该通路表达下调50%以上（p<0.01）。体外实验中，P2X4R拮抗剂5-BDBD可抑制CAP诱导的Iba-1（小胶质细胞活化标志物）高表达（p<0.01）及IL-1β释放（p<0.001），而TRPV1过表达质粒转染抵消了5-BDBD的保护作用（p<0.001），证实TRPV1位于P2X4R下游。

该研究首次阐明EA通过"P2X4R→p38磷酸化→TRPV1表达"轴调控小胶质细胞活化，进而缓解直肠内脏痛的分子机制。尽管P2X4R特异性需基因敲除实验进一步验证，但该发现为FARP等难治性内脏痛提供了潜在治疗策略——通过非药物手段精准调控神经-免疫对话。未来研究可拓展至其他TRP家族成员（如TRPA1）的协同作用，以及EA参数（频率、强度）的优化研究。