综述：罕见黑皮质素-4受体通路疾病中的食欲亢进：治疗选择与疗效评估

这篇综述系统阐述了罕见MC4R通路疾病相关病理性饥饿（hyperphagia）的病理机制、临床负担及管理策略。文章重点探讨了靶向黑皮质素系统（melanocortin system）的新型药物setmelanotide的疗效，强调建立标准化评估工具（如Daily Hunger Questionnaire）对量化治疗反应的重要性，为临床管理这类遗传性肥胖综合征（如PWS、BBS）提供了循证依据。

　　

2 食欲亢进的病理生理学：瘦素-黑皮质素信号受损

能量稳态的精密调控依赖于以黑皮质素-4受体（MC4R）通路为核心的神经激素系统。该通路通过弓状核（ARC）中两类神经元群体的动态平衡调控摄食行为：AgRP/NPY/GABA神经元促进食欲，而POMC神经元通过α-MSH抑制进食。当LEPR、POMC、PCSK1等关键基因发生变异时，会导致MC4R通路功能缺陷，引发不可控的饥饿感和异常觅食行为。值得注意的是，下丘脑损伤（如颅咽管瘤术后）同样可能通过破坏该通路引发获得性食欲亢进。

3 食欲亢进的临床与生活质量影响

病理性饥饿的特征包括持续性极度饥饿感、异常觅食行为和饱腹感缺失。在BBS患者调查中，超过50%的照料者报告这种症状严重影响患者的睡眠质量、情绪状态和工作学习效率。定性访谈揭示，POMC缺陷患者常因无法控制的进食行为产生负罪感，并导致家庭关系紧张。这种多维度的负担与MC4R通路受损程度呈正相关，凸显针对性治疗的迫切性。

4 食欲亢进的管理策略

4.3 药物治疗进展

靶向MC4R通路的setmelanotide在临床试验中展现出突破性疗效：52周治疗使62.5%的BBS患者饥饿评分降低≥25%，POMC缺陷患者BMI平均下降27.1%。相较之下，传统GLP-1受体激动剂虽能延缓胃排空，但对中枢食欲调控的改善有限。值得注意的是，瘦素替代仅对LEP基因突变有效，而托吡酯虽能增加GABA能信号，但28.6%患者出现嗜睡等副作用。

4.4 代谢手术的局限性

尽管RYGB手术在部分MC4R杂合突变患者中实现75.8%过量体重减轻，但多数 homozygous突变患者在术后2-5年体重反弹。病例系列显示，LEPR缺陷患者在接受胃袖状切除术后仍持续存在严重食欲亢进，提示手术无法纠正根本的神经内分泌缺陷。

5 治疗反应的评估方法

Daily Hunger Questionnaire通过0-10分量表量化饥饿程度，其最小临床重要差异（MCID）确定为2分。最新开发的"食欲亢进症状与影响问卷"则从行为频率（如食物储藏）和社会功能多维度评估，在BBS患者中显示出良好的信效度。功能性核磁共振（fMRI）虽然能揭示下丘脑活动变化，但受限于肥胖患者的设备兼容性，目前主要应用于研究场景。