综述：靶向治疗策略作为肥胖诱导性脂肪性肝炎的替代和可持续治疗方案

这篇综述深入探讨了靶向治疗策略在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展型代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）中的应用潜力。文章系统分析了肥胖与肝病的内在关联，强调炎症和氧化应激是疾病发展的核心机制，并指出靶向生物标志物（如PHB、CD36）和纳米载体技术可显著提升治疗特异性。作者团队来自南非，研究聚焦于替代现有非特异性药物（如GLP-1激动剂、PPAR激动剂）的创新方案，为肝病治疗提供了突破性视角。

　　

引言

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）及其进展型MASH已成为全球公共卫生危机，其发病与肥胖、胰岛素抵抗和代谢综合征密切相关。肝脏作为代谢中枢，在脂质稳态失衡时易发生脂肪堆积，进而触发炎症级联反应。值得注意的是，2024年美国FDA批准的首个MASH靶向药物resmetirom（THR-β激动剂）标志着治疗范式的转变，但单一药物远未满足临床需求。

MASLD流行病学与发病机制

全球约37.8%成人罹患MASLD，其中肥胖人群患病率高达90%。非洲地区报告患病率为13.5%，但实际数据可能被低估。疾病进展遵循"二次打击"理论：首次打击为肝细胞脂质沉积（主要源于线粒体β-氧化受损和新生脂质生成），二次打击则由活性氧（ROS）和促炎因子（如TNF-α、IL-6）驱动，最终导致肝纤维化和肝癌。

当前治疗局限性与突破

现有疗法主要借用于肥胖和糖尿病管理，包括GLP-1受体激动剂（如semaglutide）、PPAR-γ激动剂（如pioglitazone）等，但普遍存在副作用（胰腺炎、体重增加）和疗效不可持续的问题。近期临床试验中，靶向FXR受体的obeticholic acid和CCR2/5抑制剂cenicriviroc显示出抗纤维化潜力，而ASK1抑制剂selonsertib则通过调节凋亡信号通路改善肝损伤。

靶向治疗的创新策略

纳米载体技术通过主动靶向（如适配体NAFLD01靶向CD36）和被动靶向（EPR效应）显著提升药物递送效率。研究证实，载有血红素加氧酶-1（HO-1）诱导剂的PLGA纳米颗粒（表面修饰靶向肽AHP）可同时改善肥胖相关T2DM和MASH，其机制涉及：

1. 白色脂肪组织（WAT）向棕色脂肪（BAT）转化
2. 巨噬细胞表型从促炎M1转为抗炎M2
3. 抑制脂肪酸合成酶（FASN）和SREBP1c表达

未来展望

microRNA调控（如抗miR-33疗法）和器官特异性靶点（如肝星状细胞PPAR受体）是研究前沿。值得注意的是，靶向血管内皮标志物prohibitin（PHB）的策略源自癌症治疗灵感，通过抑制脂肪组织血管生成实现"代谢饥饿"效应。该领域仍需解决靶点交叉性问题（如FXR在肝胆双系统表达）和长期安全性评估。

结论

靶向治疗为MASLD/MASH提供了从症状控制向病因治疗的转变契机。通过整合纳米技术、分子靶向和代谢调控，未来有望实现个性化治疗方案，打破当前"一种药物治疗多种疾病"的困境。